Prozac ve PMS: Ayın En Sancılı Döneminde Antidepresanlar Nasıl Yardımınıza Yetişir?

Halihazırda antidepresan olarak yaygınca reçetelendirilen Fluoksetin (Prozac) gibi Seçici Serotonin Gerialım İnhibitörleri (SSRI), Adet Öncesi Sendromu (PMS) tedavisinde geçmiş 20 yılda artan bir kabul elde etti.

Son araştırmalar bize bu ilaçların PMS tedavisini nasıl mümkün kıldığını gösteren ve bu tedavinin geliştirilmesinin önünü açacak fikirler veriyor.

Seçici Serotonin Gerialım İnhibitörleri'nin (SSRI), beyinde sinir hücreleri arasında bilgi aktaran bir sinir devim salgısı olan serotoninin miktarını artırarak çalıştığı öngörülüyor. Hücreler arası bir mesaj gönderildiğinde serotonin yeniden emilir, ancak SSRI'lar bunu durdurarak beyinde bu kimyasaldan daha fazla kalmasını sağlarlar. Serotonin, iyi bir ruh haliyle ilişkilendirildiğinden depresif bozuklukların ve anksiyete bozukluklarının tedavisinde geniş çapta kullanılır.

Ancak bu ilaçlar, yumurtalıktaki projesteron (bir steroid hormonu) metabolizmasında görev alan bir enzimi durdurarak PMS tedavisinde başka etkilerde de bulunuyor gibi görünmektedir.

Adet Öncesi Bozukluklar

Çoğu kadın premenstrüel dönemde (adet öncesi) adet döngülerinin normal bir parçası olarak asabiyet, kaygı, yorgunluk, uyku bozukluğu ve acıya karşı artan bir hassasiyet gibi PMS semptomlarını tecrübe etmiştir. Doğurgan yıllarında kadınların yaklaşık %25'i adet öncesi sendromunun bu genel semptomları için tedavi ararken tahmini %5'i Premenstrüel Disforik Bozukluk (PMDD) adı verilen daha sert ve yıpratıcı bir PMS formu yaşamaktadır.

PMS'nin adet döngüsü esnasında yumurtalık hormonu üretimindeki değişikliklerden kaynaklandığını biliyoruz. Özellikle yumurtlama sonrası projesteron hormonundaki yaklaşık olarak 10 kat artış ve bu artışı takiben menstrüasyon öncesi bu hormonun salgılanmasındaki sert düşüş bundan sorumludur. Önemli olarak, projesteron hormonu salgısındaki bu düşüşü etkili bir sakinleştirici ve yatıştırıcı steroid olan metabolit allopregnanolone'da bir azalma takip eder.

Bir diğer deyişle, premenstrüel kadınlar içsel bir yatıştırıcı olan allopregnanolone hormonundan yoksun kalır. Bu, PMS'nin ortaya çıkmasında büyük katkısı olan bir faktördür.

PMS Nasıl Tedavi Edilir?

Eğer PMS periyodik yumurtalık faaliyeti sebebiyle ortaya çıkıyorsa potansiyel tedavi yöntemlerinden biri de ovülasyonu (yumurtlama) durdurmaktır. Tabi ki bu durum hamilelikte gerçekleşir. Buna bağlı ilginç bir fikir ise PMS'nin kadınların kısır bir eş bağı oluşturmasını engellemek için evrimleştiği yönündedir.

Yumurtlamayı engelleyecek ilaçlar vardır, ancak bu ilaçlar uzun dönem kullanıldığında kaybolan östrojen ve projesteron hormonlarını yerine koymak için sentetik hormonların kullanıldığı ek terapileri gerektirir. Ayrıca PMS sancılarını biraz dindirebilen ve yumurtlamayı bastırabilen gebelik önleyici steroidler de var, ama semptomlar çekilme kanaması esnasında tekrar ortaya çıkabilir.

Projesteronla yerine koyma terapisi de bu semptomları daha da kötüleştirebileceği için ve hastayı uykulu bir hale sokabileceği (muhtemelen projesteronun aşırı miktarda yatıştırıcı allopregnanolone'a dönüşümü yüzünden) için problematiktir.

Fluoksetin Kullanımı

PMS için ideal tedavi adet döngüsünün sonlarına doğru allopregnanolone'un azalmasını yavaşlatacak bir ilaçla mümkündür. Fluoksetinin bunu sağladığı anlaşılmaktadır. Fluoksetin ve diğer SSRI'lar ile yapılan tedavi allopregnanolone'un sıçan ve fare beyinlerindeki yoğunluğunu artırabilmektedir. Bu durum bir saatten daha kısa bir sürede ve serotonin geri alımını durdurmak için gereken seviyeden daha az dozda görülebilir. Düşük dozlu SSRI tedavisi insan beyninde de allopregnanolone'u artırabilir.

Yakın zamanda dişi sıçanlar üzerinde yapılan bir araştırma, serotonin geri alımını engellemeyen ama beyindeki allopregnanolone yoğunluğunu artırabilen düşük dozda fluoksetin kullanımının PMS benzeri semptomların gelişimini de engellediğini gösteriyor. İlginçtir ki, bu aynı zamanda korkuya verilen tepkilere aracı olan beyin devrelerinin eksitabilitesindeki (uyarılabilirlik) artışı da engelliyor.

Fluoksetin Biyokimyasal Değişim Üzerine Etki Eder

Yumurtalık ve beyin, projesteronu, ikisi de enzimlerle kontrol edilen iki adımda allopregnanolone'a dönüştürür. İlk adımda projesteron, pasif bir öncü olan ve 5a-dihidroprogestron adı verilen bir steroide dönüştürülür. İkinci adım ise bir enzim çifti tarafından düzenlenir. İlk enzim bu öncü maddeyi allopregnanolone'a dönüştürürken diğeri allopregnanolone'u pasif öncüye geri çevirir. Yani, allopregnanolone seviyesi bu iki zıt faaliyetin dengesiyle, yani esasen biyokimyasal bir değişimle, kontrol edilir.

Sıçan beyinlerinde fluoksetin, allopregnanolone'u pasif öncüye çeviren enzimi bloke eder. Aynı etki insan enziminde de görülür. Bu yüzden allopregnanolone'daki premenstrüel düşüşü azaltmalıdır.

Cinsiyet ve Yaş Farkı

Eğer fluoksetin beyindeki allopregnanolone seviyesini bu yolla yükseltiyorsa, doğurganlık dönemindeki ve allopregnanolone seviyesinde düzenli dalgalanma görülen genç kadınların SSRI'lara neden devamlı düşük seviyede steroid üreten erkeklerden daha hassas olduğunu anlayabiliriz.

Bu cinsiyet farkı sıçanlarda da görülmektedir. Aslında hayvanlar üzerindeki çalışmalardan, beyindeki allopregnanolone artışının SSRI'lara verilen antidepresan tepkisinin önemli bir parçası olabileceğine dair artan miktarlarda kanıtlar gelmektedir.

Ayrıca, çok küçük fluoksetin dozuyla gerçekleşen beyindeki allopregnanolone artışı da PMS'si olan kadınların bu ilaca neden iki gün gibi kısa bir sürede tepki verdiklerini açıklıyor. Bunun aksine, beyindeki serotonin fonksiyonlarını değiştirebilen, daha büyük dozlarda alınan fluoksetine verilen antidepresan tepkileri iki ayı bulabilir.

Dolayısıyla, bu ilaçların bulantı, ishal, iştahsızlık, uykusuzluk, yorgunluk ve cinsel işlev bozukluğu gibi yan etkilerini aralıklı kullanımla azaltarak düşük SSRI dozlarının PMS tedavisinde kullanılabileceğine dair bir temel oluşmuştur. Allopregnanolone'u metabolize eden bir enziminin hedef olarak keşfi, PMS tedavisi için daha özel ilaçların geliştirilmesinde umut oluyor.