Oxford/AstraZeneca COVID-19 Aşısı Nasıl Oldu da Başlangıçta En Öndeyken, Sonradan Tökezledi? Aşının Klinik Deneylerinde Nasıl Doz Hatası Yapıldı?

5 Haziran 2020'de, Oxford Üniversitesi araştırmacıları, kendi COVID-19 aşılarının son faz klinik çalışmasında sessizce bir değişiklik yapmışlardı. GİZLİ diye not düşülen bir belgede yapılan bir değişiklikte, yeni bir denek grubu dahil edeceklerini belirtmişlerdi.

Bu değişiklik büyük ölçekli bir çalışmada önemsiz gibi gözükebilir. Ancak bu değişiklik, potansiyel olarak ciddi sonuçlar doğurabilecek bir hatayı üstünü kapatmıştı: İngiltere’deki deneklerin çoğuna, yanlışlıkla sadece yarım doz aşı verilmişti.

Bu değişiklikle dahil edilecek yeni gönüllüler ise artık doğru dozu alacaktı. Deneyler devam etti.

Pek çok şey İngiliz ilaç firması AstraZeneca'nın da dahil olduğu İngilizlerin öncülüğündeki bir girişim olan Oxford aşısına bağlıydı. Başbakan Boris Johnson hükümetinin, salgının başlardaki kötü yönetiminin ardından, dünyanın en yüksek COVID-19 ölüm oranlarından birine (Aralık ortasına kadar 65.000 civarında) sebep olduktan sonra, bir başarı hikayesine ihtiyacı vardı. Hükümet, 100 milyon dozu güvence altına almış bulunuyor.

23 Kasım’da Oxford ve AstraZeneca güzel haberler verdi. Yarım doz rejimi ardından tam doz rapelin COVID-19'un önlenmesinde %90 etkili olduğunu açıkladılar. İki tam doz ise %62’lık bir başarı göstermişti. Oxford araştırmacıları, yarım doz rejiminin niçin daha etkili olduğundan emin olmadıklarını bildirdiler. Johnson, aşı ekibini arayıp çıkardıkları "olağanüstü işleri için" teşekkür etmişti.

Elde ettiğimiz sonuçlar son derecede umut verici olmakla birlikte COVID-19'la olan mücadelemizde ileriye dönük büyük bir adımdır.

Oxford ve AstraZeneca şimdi İngiltere düzenleyicisinden hızlıca bir kullanım izni bekleyişinde. Ancak deney ve sonuçlarla ilgili kuşkular ortadan kalkmayacaktır.

Bazı uzmanlar, dozlama tutarsızlıklarının bulguların sağlamlığı konusunda şüpheler uyandırdığını söylemekte. Ayrıca, çalışmanın başka bir kabul edilmşi acayipliğinden endişelenmekteler: Yarım doz rejimi, COVID-19 nedeniyle yüksek risk altında olduğu düşünülen 55 yaş üzerindeki hiç kimsenin üzerinde test edilmemiştir. Tersine, Pfizer / BioNTech tarafından üretilen bir aşı, %94'lük bir etkinlik ile 65 yaş üstü binlerce insan üzerinde test edilmişti.

New York Weill Cornell Tıp Fakültesi'nden mikrobiyoloji ve immünoloji profesörü John Moore, Oxford aşı çalışmasının nasıl geliştiğinin daha iyi anlaşılması gerektiğini dile getirdi. Reuters'a şöyle diyor:

Kurumsal ve akademik bilim insanlarına farklı şeyler söyletince, yaptıkları işe dair size güven izlenimi vermezler. Dozlama olayı bir hata mıydı, değil miydi?

Şu anda, bilim insanları ve alandaki kişilerle yapılan görüşmelerin yanı sıra Reuters’ın yüzlerce sayfalık klinik çalışma kayıtları incelemesi, Oxford / AstraZeneca aşı çalışmasındaki dozlamada neyin yanlış gittiğine dair bugüne kadarki en ayrıntılı raporu sunmakta. İnceleme, Oxford araştırmacılarının kendi klinik çalışma dokümanlarının "potansiyel hesap hatası" olarak adlandırdıkları şeyden sorumlu olduklarını ortaya çıkardı.

Oxford ve AstraZeneca için risk, daha yüksek olamazdı. Önümüzdeki yılın sonuna kadar, düşük maliyetli aşıdan en yoksul sakinlerinin çoğu da dahil dünyanın büyük çoğunluğunu aşılamaya yetecek kadar üç milyar doz üretmeyi ümit etmekteler. Aylardır Oxford'daki bilim insanları, ilk insan deneklere deneysel aşı enjekte edilmesinden dahi öncesinden bu yana vızır vızır deney aşısının olasılıklarını tanıtmaktalar.

Oxford'daki aşının baş araştırmacılarından biri olan Sarah Gilbert, 11 Nisan'da İngiltere’deki The Times gazetesinde yayınlanan bir röportajda, ekibinin muhtemelen Eylül gibi erken bir tarihte başarılı bir aşı üretebileceğinden %80 emin olduğunu söylemişti. Bu tarih ise, aşının güvenilirliğinin test edilmesi için bir klinik araştırmanın başlangıcından 12 gün öncesiydi.

Oxford olaya dair ayrıntılı soruları yanıtlamamış, ancak deneylerin "sıkı ulusal, etik ve düzenleyici gereklilikler altında yürütüldüğünü" belirten bir açıklama yapmıştı.

Tüm deney protokolleri ve deneydeki değişiklikler, ilgili makamların incelemesine ve onayına tabi tutulmuştur. Tüm güvenilirlik verileri, düzenleyiciler tarafından düzenli olarak gözden geçirilmiştir.

AstraZeneca'dan bir sözcü, İngiltere'deki klinik çalışmayla ilgili soruları, sponsorluğunu yapan Oxford'a yönlendirmişti. İngiltere düzenleyicisi İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Dairesi (MHRA) sözcüsü, Oxford / AstraZeneca dozlama olayı ile ilgili soruları ise reddetmişti.

Sürekli incelememiz devam etmekte. Bu nedenle bu bilgiler şu an için ticari olarak gizli tutulmaktadır.

İngiltere Sağlık ve Sosyal Bakım Bakanlığı da yorum yapmayı reddetmişti.

Kesin Bilim

Aşılar, küresel çapta 1,9 milyondan fazla cana mal olan bir salgını sona erdirmek için dünyanın en büyük umududur. Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, şu anda 60'tan fazla COVID-19 aşı adayı insanlar üzerinde denenmekte.

Pfizer / BioNTech ve Moderna tarafından üretilen aşılara, Amerika Birleşik Devletleri dahil bazı ülkelerde halihazırda kullanım izni verilmiş bulunuyor. İnsan hücrelerine bağışıklık sistemini uyaran bir protein türü olan antijenleri üretmelerini için talimat veren haberci RNA (mRNA) adı verilen nispeten yeni bir teknoloji kullanmaktalar. Son faz klinik çalışmalar, her iki aşının da en az %94 oranında etkili olduğunu gösterdi. İngiltere 2 Aralık'ta Pfizer / BioNTech aşısını onaylayıncaya kadar, hiçbir RNA aşısına genel kullanım izni verilmemişti.

Oxford / AstraZeneca COVID-19 aşısı, viral vektör adı verilen daha iyi bir teknik kullanmaktadır. Aşı, insan hücrelerine antijen üretimi talimatı vermek için şempanzelerde bulunan zararsız bir soğuk algınlığı virüsünün genetiği değiştirilmiş versiyonunu kullanıyor.

8 Aralık'ta Oxford, The Lancet bilim dergisinde deney sonuçlarının bir ara analizini ve 1.100 sayfadan fazla ek belge yayınlamıştı. Bunlar, viral materyallerin yoğunluğunun ölçülmesinin aldatıcı olabileceğini ve dozlama tutarsızlığına yol açan olaylar zincirine ışık tuttuğunu gösteriyor. Viral vektörler tipik olarak 2.000 litreye kadar kapasiteli biyoreaktörlerde üretilir, bunlar daha sonra filtrelenir ve sadece birkaç litrelik bir konsantre aktif madde karışımı haline getirilir. Genetik bir parça kullanarak farklı bir aşı türü geliştirmeye çalışan İtalyan biyoteknoloji şirketi Rottapharm'ın CEO'su Lucio Rovati şöyle diyor:

Olay, kalemleri, tuğlaları veya belirli büyüklükteki sabit nesneleri ölçmek değil. Olay, canlı biyolojik ürünler.

Oxford belgelerine göre, Mayıs ayında araştırmacılar, Oxford'un kendi aşı üretimini tamamlamak üzere görevlendirdiği sözleşmeli üreticilerden biri olan İtalyan IRBM / Advent'ten bir aşı teslim aldı. Oxford aşısının son faz çalışması da yakında başlayacaktı.

K.0011 serisi, mililitre başına düşen viral maddeyi belirlemek için iyi bir genetik test (kantitatif PCR veya qPCR) kullanılarak İtalyan şirketinin kalite kontrolünden geçmiştir.

Oxford, düzgün bir ölçüm için kendi analizini de yaptı. Üniversite sıvılardaki viral materyali, viral maddenin ne kadar ultraviyole ışık absorbe ettiğine bağlı olarak ölçen spektrofotometri olarak bilinen farklı bir yöntem kullanmaktaydı.

Belgeler gösteriyor ki, Oxford'un ölçümünün, parti aşının İtalyan üreticinin tespit ettiğinden daha etkili olduğunu gösterdi. Oxford kendi sonucuna güvenmiş, daha önceki bir deney aşamasında kullandığı bir ölçüm aracı ile muvafık olmayı istemiştir. Bu nedenle, İngiltere'deki ilaç düzenleme kurumundan K.0011 serisinden deney katılımcılarına enjekte edilen aşının miktarını azaltmak için izin istemişti. İzin de verilmişti. Oxford çalışmasında baş araştırmacı Andrew Pollard Reuters'e şunları söyledi:

Dozlama ile ilgili kararların tamamı, düzenleyici ile görüşülerek alınmıştır. Çalışmaya başladığımızda, aşıdaki virüs yoğunluğu ölçümünde bazı tutarsızlıklar yaşadık.

Düzenleyiciden bir sözcü, dozlama tutarsızlığı ilk fark edildiğinde konuyu görüşmeyi reddetmişti.

"Şans Eseri Başarı"

Aşının İtalya'dan gelen partiden vurulan denekler, ateş ve yorgunluk gibi beklenenden daha hafif yan etkiler göstermişti. AstraZeneca yönetim kurulu başkan yardımcısı Mene Pangalos, dozun yanlış ölçüldüğünü söyledi. Reuters'a "Dozun yarısı verilmiş" dedi. Veri analizinin daha sonra yarım dozu gösterdiğini ve ardından tam doz takviyesinin iki tam dozdan çok daha etkili olduğunu gösterdiğinden, bu hatayı "şans eseri bir başarı" olarak adlandırdı. Ayrıca yakın zamanda BBC'ye şunları söyledi:

Hiç şüphe yoktur ki, çalışmayı sıfırdan yapıyor olsaydık biraz daha farklı yürütürdük. Fakat sonuç olarak olay bundan ibaret.

IRBM / Advent, Reuters'e serinin üretim aşamasında bir sorun olmadığını söyledi. Şirket yazılı bir açıklamada ölçüm kazasının, "malzeme sevk edildikten sonra" dozun gücünü doğrulamak için kullanılan "test yöntemindeki bir değişikliğin sonucu" olduğunu söyledi.

The Lancet'te yayınlanan belgeler, hatanın Oxford araştırmacılarında olduğunu doğruluyor. Belgelere göre, aşılarda karışımı kolaylaştırmak için kullanılan yaygın bir emülgatör olan polisorbat 80, viral materyal miktarını ölçen ultraviyole ışık ölçer ile etkileşime girmişti. Sonuç olarak, aşının viral yoğunluğu artırılmış ve Oxford, tam doz olduğunu sanarak yarım doz aşı uygulamıştı.

Belgeler ne ayrıntılı bir zaman çizelgesi belirtmekte ne de Oxford'un o sırada AstraZeneca'yı bilgilendirdiğini göstermekte. Ancak Oxford'un İngiliz düzenleyiciyle tekrar temasa geçtiğini, bu kez ölçüm yöntemini İtalyanlar tarafından kullanılan yöntemle değiştirmek ve katılımcıların yanlış doz almasıyla başlayan bir son faz çalışmaya nasıl devam edileceğini anlamak için onay istediğini gösteriyorlar. Belgeler, Oxford ile düzenleyici kurum arasında geçenlerin bütün detaylarını sunmuyor.

The Lancet'te yayınlanan analize göre, Haziran ayı başlarında düzenleyici, çalışmayı olabildiğince geniş tutmak ve sonuçları hızlandırmak amacıyla insanlara yarım doz enjekte etmeye devam etmeleri için yeşil ışık yakmıştı. Düzenleyici ayrıca, tam doz aşıların güvenilirliğini ve etkinliğini test etmek için asıl plana uygun olarak, Oxford'un tam doz alması için başka bir test grubu dahil etmesi gerektiğine karar vermişti. Oxford çalışmasının baş araştırmacısı Pollard şöyle diyor:

Başa döndük ve durumu düzenleyicilerle tekrar tartıştık ve uzlaştık.

Nihayetinde, tamamı 55 yaşının altında 1.367 denek yarım doz / tam doz aşı aldı. Tüm yaş gruplarından 4.440 yetişkin katılımcıya ise iki tam doz verildi.

İngiltere düzenleyicisi MHRA’nın aşının onaylanıp onaylanmayacağına yakında karar vermesi bekleniyor. Ajansın başında, Oxford'da genel tıp eğitimi almış bir doktor olan June Raine yer almakta. Üniversitenin internet sitesi kendisinin de gittiği üniversite olan Somerville Koleji için bağışta bulunduğunu, konuşmalar yaptığını ve gönüllü çalışmalar gerçekleştirdiğini göstermekte.

MHRA, Oxford / AstraZeneca aşısı konusunda herhangi bir karar verilmeden evvel, Raine'in bir mezun olarak Oxford ile olan ilişkilerinin açıklanmasını "tam şeffaflık için sağlayacağını" dile getirdi.

Bu bağlardan hiçbiri, yönetimin reddini gerektiren bir çatışmaya yol açabilecek nitelikte değildir.

Çelişkiler...

The Lancet'te yayınlanan 1.100 sayfadan fazla ek belgenin derinliklerinde, "potansiyel hesap hatası" diye dozaj tutarsızlığının bir açıklaması ortaya çıktı. Bu itiraf, Oxford ve AstraZeneca'nın 17 Kasım tarihli bir "İstatistiksel Analiz Planı"nda yer almaktadır.

Altı gün sonra Oxford ve AstraZeneca, İngiltere ve Brezilya'daki klinik çalışmaların ara sonuçlarını açıkladı. Oxford’un yaptığı bir basın açıklamasının başlığı ise "Küresel COVID-19 aşısı konusunda Oxford Üniversitesi'dan büyük buluş" oldu. AstraZeneca’nın yaptığı açıklama daha bir yumuşaktı:

Elimizde iki farklı doz rejimi bulunmakta ve biri daha iyi bir profil göstererek etkinlik göstermiştir.

Sonuçlar hakkında Reuters ve New York Times ile yapılan röportajlarda AstraZeneca yönetim kurulu başkan yardımcısı Pangalos, “şans eseri başarı”, “işe yarar bir hata” ve “dozlama hatası”ndan söz etti. Ancak firmanın CEO'su Pascal Soriot Bloomberg'e şunları söyledi:

İnsanlar buna hata diyor ki bu bir hata değildi.

AstraZeneca’dan bir sözcü de bu beyanlar hakkında yorum yapmayı reddetti.

Bu sırada, Oxford’un aşı geliştirmesine liderlik eden iki bilim insanı Sarah Gilbert ve Adrian Hill, yarım dozun yanlışlıkla uygulanmadığını iddia etmiş, herhangi bir delil öne sürmemişlerdi. Oxford aşı profesörü Gilbert, araştırmacıların aşı çalışmaları sırasında farklı doz seviyelerini gözden geçirmesinin normal olduğunu söyledi. 27 Kasım'da yayınlanan bir makalede Financial Times'a "Dozlama konusunda bir karışıklık söz konusu değildi" dedi.

Hill, birkaç gün sonra Reuters'e, araştırmacıların bilinçli olarak daha düşük bir doz verdiklerini söyledi.

Dozu verdiğimizde, yarım doz verdiğimizin farkında olmadığımıza dair bazı kargaşalar vardı ki bu kesinlikle doğru değil.

İngiltere Şirketler Dairesi'ndeki (Companies House) 29 Ekim tarihli bir dosyaya göre Gilbert ve Hill birlikte, Oxford Üniversitesi'nden ayrılan Vaccitech adlı özel bir biyoteknoloji firmasında yaklaşık %10 hisseye sahipler. Vaccitech'in bir sözcüsüne göre şirket, aşı haklarını gelirden bir pay karşılığında Oxford Üniversitesi'nin araştırma ticarileştirme koluna devretti. Sözcü, bir e-postada şöyle yazıyor:

Aşı başarılı olursa, şirketteki tüm hissedarlar ve yatırımcılar potansiyel olarak dolaylı yoldan fayda sağlayabilir.

Hill ve Gilbert, makalede ayrıntılara ilişkin soruları ise yanıtsız bıraktı.

Neyin yanlış gittiğine dair çelişkili açıklamalar, bazı uzmanlardan ise eleştiri aldı. Geçen aya kadar Avrupa Birliği’nin düzenleyicisi Avrupa İlaç Ajansı’nın genel müdürü olan Guido Rasi, şöyle diyor:

Bana kalırsa, aşıları kurdukları iletişimden çok daha başarılı.

Rasi, sonuç olarak ajansın çalışmaya ilişkin verileri değerlendirmeye alacağını belirtti.

"Dünyadaki Diğer Aşıların Ötesinde"

Aylar boyunca Oxford / AstraZeneca aşısı, yetkililer ve medyaya göre küresel COVID-19 aşısı üretimi yarışında ön sıralardaydı.

İngiltere Sağlık Bakanı Matt Hancock, Nisan ayında düzenlediği basın toplantısında İngiltere'nin küresel aşı bulma çabasında "ön saflarda" olduğunu söyledi.

26 Haziran'da, Dünya Sağlık Örgütü'nün baş bilim insanı Soumya Swaminathan bir basın toplantısında Oxford aşısının muhtemelen dünyanın önde gelen adayı olduğunu söyledi. Ardından beş gün sonra, İngiltere aşı tedarik programı başkanı Kate Bingham bir meclis komisyonuna şunları söyledi:

Oxford aşısı, dünyanın en gelişmiş aşısı olduğu için diğerlerinin ötesinde.

Bazı Oxford bilim insanları bu heyecanı bastırmakla pek uğraşmadılar. 1 Temmuz'da aynı bilim ve teknoloji meclis komisyonunda dünyanın önümüzdeki kış ile aşı olmadan mücadele etmek zorunda kalıp kalmayacağı sorulduğunda Gilbert, şöyle dedi:

Ümit ediyorum ki zaman çizelgelerinde gerekli düzenlemeleri yapıp yardımınıza yetişebiliceğiz.

Temmuz bitiminde, üstü kapalı bir şekilde aşı girişimlerinin yarıştığından bahsetmişti. Royal Society of Biology'nin internet sitesinde yaptığı bir röportajda Oxford / AstraZeneca aşısı hakkında şunları söylemişti:

Eğer bu işe yaramazsa, hiçbir şeyin işe yarayacağını sanmıyorum.

Projedeki ana ortağı Hill de aynı ölçüde kendinden emindi. 15 Mayıs'ta Reuters'e Oxford / AstraZeneca adayının "hemen hemen kesinlikle en iyi tek dozluk acil müdahale aşısı" olduğunu söylemişti. O zamandan beri her ikisinin de COVID-19'u önlemede en az %94 etkili olduğunu gösteren sonuçları yayınlayan Pfizer / BioNTech ve Moderna gibi mRNA teknolojisini kullanan aşıları “tam bir bilinmez” ve “beklenmedik” diye ekarte etmişti. Pfizer / BioNTech aşısı ise halihazırda Amerika Birleşik Devletleri ve İngiltere'de milyonlarca kişiye uygulanmaktadır. Şöyle soruyordu:

Neden henüz yeni, ispatlanmamış, üretimi belki hızlı fakat pahalı olan ve ölçeği büyültülmemiş ve de insanlarda hiçbir şeye karşı koruma sağladığı görülmemiş bir aşı teknolojisini alıp küresel bir acil durumda buna öncelik tanıyasınız ki? Çok garip.’

İngiltere’deki Reading Üniversitesi’nde viroloji profesörü olan Ian Jones ise, Reuters'a, iyimser ifadelerin bolluğunun Oxford / AstraZeneca aşı adayına fayda sağlamadığını belirtti.

Herkesin çok sıkı çalıştığı ve (aşının) temelde güvenilir ve etkili olduğu gerçeğine gölge düşürmek istemem fakat haberin duyurulması kısmı hep nispeten milliyetçi bir tona sahipti ki bunun bir işe yaradığını düşünmüyorum.