İnmemiş Testis Nedir? Nasıl Teşhis Edilir ve Nasıl Tedavi Edilir?

İnmemiş testis, doğum öncesinde böbreklere yakın konumda olan testislerin, normal iniş yolundan torbalara inememiş olması durumunu ifade eder. İnmemiş testis erkek çocuklarda doğumdan sonra en sık tespit edilen genital (Tür: "üreme sistemi ile ilgili") anomalilerin başında gelir.^{[1], [2]} Antik çağlardan beri bilinen bu problemin gerçek anlamda fark edilmesi ve tedavi edilmeye başlanması ancak 18. yüzyıl sonlarından itibaren olmuştur.^[3]

Sperm üretiminin (spermiyogenez) daha sağlıklı olabilmesi amacıyla, testislerin vücut sıcaklığından yaklaşık olarak iki derece daha soğuk ortam olan skrotuma indiğinin bilinmesinden sonra, inmemiş testis tedavisi de önem kazanmıştır. İnmemiş testisin vücut ısısına maruziyeti sonrasında dokusunda değişimler olmaktadır. Bu değişimler neticesinde ortaya çıkan en önemli sorun infertilite (Tür: "kısırlık") problemidir. Bunun yanında nadir de olsa testis kanseri gelişme riski de vardır. Yıllar içerisinde yapılan çalışmalarla testis hasarının erken yaşlarda başladığı düşünülerek tedavi gittikçe erken yaş dönemine çekilmiştir. Ancak inmemiş testis ile alakalı tartışmalar halen devam etmektedir.

Yenidoğan erkek bebeklerdeki inmemiş testis sıklığı doğum haftası ile doğrudan ilişkilidir.^[4] Testis inişi anne karnında başlayıp doğuma yakın bir sürede tamamlanmaktadır. Dolayısıyla erken (İng: "prematüre") doğan erkek bebeklerde sıklığı (prevalans) %30, zamanında doğanlarda ise bu oran %3'tür. Doğumdan sonraki ilk üç ayda olguların yaklaşık yarısı düzelmektedir. Bir yaşına gelindiğinde inmemiş testis insidansı %1'e kadar düşmektedir.^[5] İnmemiş testis ile ilişkili en önemli risk faktörü doğum haftasıdır.^[6]

Embriyoloji

Erkeklerde spermiyogenezin normal şekilde gerçekleşebilmesi için testislerin karın boşluğu dışında, vücuttan 2-3°C daha düşük sıcaklıkta olması gerekmektedir. Gonadlar (Tür: "yumurtalık") fetal hayatın başında iki cinsiyet için de ortaktır. Beşinci haftada her iki cinsiyette de belirsiz olan gonadlar yedinci haftadan itibaren Y kromozomunun varlığında testise farklılaşır. Erkek cinsiyete farklılaşıp testis gelişimi olduktan sonra, testisler skrotuma doğru iniş yaparlar. Doğumdan hemen önce bu süreç tamamlanır.

Testislerin karın içerisinden skrotuma iniş mekanizması memeli türleri arasında farklılık gösterir.^[7] İnsanda testislerin intrabdominal seviyeden skrotuma inmeleri hormonal ve mekanik etkilere bağlı olarak iki fazda gerçekleşir.^[5] Transabdominal ve inguinoskrotal evreler olarak adlandırılan bu iki evrenin nasıl olduğu konusunda fikir birliği bulunmayıp çeşitli teoriler öne sürülmüştür. Bu iniş esnasında oluşan aksaklıklar neticesinde testisler torbadaki yerleşim yerine ulaşamazsa "inmemiş testis" denilen patolojik durum oluşur.^{[5], [8]}

Doğum sonrasında torbaya inmemiş testisler belirli bir aya kadar takip edilir. Mini puberte adı verilen doğum sonrası ikinci ve altıncı ay arasını kapsayan bu dönemde maternal (Tür: "anne ile ilişkili") hormonların geri çekilmesine bağlı olarak testosteron hormonu pik yapar. Mini pubertede, inmeyen testislerin bir kısmı iner. Bir yaş sonrasında inmemiş testisli çocuklar olası infertilite, kanser, testis torsiyonu gibi riskler dolayısı ile cerrahi olarak tedavi edilmelidir.^{[4], [9]}

Belirti ve Bulgular

İnmemiş testis, genel olarak fiziksel muayene sayesinde tespit edilir. Hastane ortamında doğan her yenidoğan bebek doğumdan hemen sonra çocuk hekimince detaylı olarak muayene edilmektedir. Doğum sonrasında görülen inmemiş testisler hekim tarafından belirli bir takip programına alınır. Yukarıda da bahsedildiği gibi, testisin konumuna ve muayenesine göre değişmekle birlikte belirli bir aydan sonra inmemiş olan testisler cerrahi operasyonla torbaya yerleştirilir.

İleri ay ve yaşlarda ise önceden tespit edilememiş inmemiş testis yine rutin hekim muayenesi esnasında veya dikkatli bir ailenin banyo ya da bez değişimi esnasında fark etmesi ile tespit edilebilir.

Sonuç olarak inmemiş testisin herhangi bir semptom ve şikayeti olmayıp muayene esnasında hekim tarafından görülmesi veya ailenin fark etmesi gerekmektedir.

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

İnmemiş testis, çok sayıda konjenital malformasyonun, bazı sendromların ve çeşitli cinsel gelişim bozukluklarının bir parçası olarak karşımıza çıksa da olguların yaklaşık %85'i izole yani non-sendromik bir formdadır. İnmemiş testise sebep olan durumlar veya testisin inişini engelleyen çok sayıda çalışma ve teori olmasına rağmen bu konuda halen kesin olarak varılmış bir fikir birliği yoktur.

Testislerin karın içerisinden skrotuma inişini embriyolojik olarak gözden geçirmek bu aşamalarda ne tür aksaklıklar olabileceği konusunda bize fikir verecektir. İntrauterin hayatın üçüncü haftasında primordiyal germ hücreleri yolk kesesinin duvarında belirmeye başlar. Bu hücreler gonadı oluşturmak üzere altıncı haftada son barsağın mezenterinin dorsali boyunca ilerler. Ürogenital sırtın ventralinde kalınlaşma şeklinde oluşmuş olan bu farklılaşmamış gonadlar, Y kromozomunun kısa kolundaki SRY ("sex determining region") geninin etkisi ile 6-7. haftalarda testise farklılaşır. Eğer Y kromozomu bulunmazsa gonad kendiliğinde overe farklılaşacaktır.

Testise farklılaşangonadlarda ilk olarak sertoli hücreleri belirmeye başlar. Sertoli hücreleri Folikül Uyarıcı Hormon (İng: "Follicle Stimulating Hormone" veya kısaca "FSH") etkisi ile MIS (Müllerian İnhibiting Substance) salgılayarak Müllerian kanallarını gerilemesine neden olur. Müllerian kanallar dişi cinsiyette vajen 1/3 proksimalinden itibaren tüm tubal yapıların gelişiminden sorumludur.

Yaklaşık olarak 56. gün civarında testiste leyding hücreleri belirir. Leyding hücrelerinin belirmesi ile testosteron salgılanması başlar. Testisin içerisindeki seminifer tübüller primitif cinsiyet kordonlarının farklılaşması ile oluşurken, duktus deferens mezonefrik kanallardan oluşur. Testosteron erkek yönünde cinsiyet gelişimini sağlayan en önemli hormondur. Testosteron sadece iç ve dış genital organların değil aynı zamanda santral sinir sistemi içerisindeki reseptörler sayesinde de beyin virilizasyonundan da sorumludur. Testisin inişinde etkisi olan gubernakulumun büyümesi MIS ile olmaktadır. Leyding hücrelerinden testosteronun yanında hcG (İng: "human chorionic gonadotropin") ve INSL-3 (insülin-like 3) peptidi salgılanır.

Androjenler, gubernakulum, INSL-3, hCG testisin skrotuma inişinde rol oynayan belirteçlerdir. Antenatal dönemin 28. haftasında testisin hızlı bir şekilde skrotuma inmeye başladığı, bu inişin ise 35-37. haftalarda tamamlandığı uzun süredir bilinmektedir. Testisin skrotuma iniş sürecini açıklamaya yönelik uzun süredir çalışmalar yapılmaktadır. Hipotalamik-pitüiter-gonadal eksenin sağlıklı çalışması, gubernakulum denilen dokunun önemi, proksesus vaginalisin ve genitofemoral sinirin rolü gibi pek çok konuda çalışmalar yapılmış olmakla birlikte halen testisin iniş mekanizmasının açıklanmasına yönelik ortak görüş yoktur. Yapılan çalışmalar ise genel olarak testisin iniş mekanizmasını açıklamaya yönelik değil testisin inişinde etkisi olan faktörlerin rollerini tartışmaya yönelik olmuştur.

Testisin inişini açıklamaya yönelik oldukça fazla tartışılmış teori olmasına karşın yaklaşık olarak kırk yılını bu konudaki çalışmalarına ayırmış olan JM Hutson'a göre üç ana güncel görüş bulunmaktadır:^{[5], [8], [10]}

1. Hutson teorisi,
2. Tanyel teorisi,
3. Husman ve Levy tarafından öne sürülmüş teoriler.

Bahsi geçen teorilere ek olarak Hadziselimovic'in testisin inişi ile alakalı çalışmaları da oldukça dikkat çekicidir.^[11] Tüm yazarların teorileri oldukça geniş bir açıklamaya sahip olmakla birlikte genel kabul olarak iki faz halinde iniş gerçekleşmektedir:

• Transabdominal faz: 8-15. haftalar arasında androjenlerin etkisi ile testisleri asan kranial asıcı ligamanların regresyonu ve testisi inguinal kanala doğru çeken gubernakulum adı verilen dokunun INSL3 etkisi ile kalınlaşmasıdır. Testisin inişinin bu fazında nadiren aksaklık olur.
• İnguinoskrotal faz: 26-40. haftalarda gelişen bu fazda gubernakulum kılavuz görevi görür. Yine testosteronun etkisi ile genitofemoral sinirden salgılanan calsitonin gene-related peptide'in (CGRP) etkisi ile gubernakulumun yönlendirilmesi sayesinde testisin inişi gerçekleşmektedir.

Yazarların fikir ayrılığı olduğu faz, ikinci faz olan inguinoskrotal fazdır. Hutson, genitofemoral sinirden salgılanan CGRP'nin inişte etkin olduğunu düşünür.^[5] Tanyel ise testisin inişinde embriyolojik bir yapı olan proksesus vaginalisin içinde yer alan düz kasların testisin inişini sağladığını, testisin inişi gerçekleştikten sonra programlı hücre ölümü (apoptozis) ile bu kasların yok olması gerektiğini eğer bu kaslar erken apopitozise uğrarsa inmemiş testis, geç apoptozis olursa inguinal herni ve hidrosel gibi diğer inguinal bölge patolojilerinin oluşacağı görüşündedir.^{[10], [12]}

Teşhis Yöntemleri

İnmemiş testisin tanı ve tespit edilmesi yapılacak bir fizik muayene ile mümkün olmaktadır. Yaklaşık olarak vakaların %20'sinde testis muayene ile tespit edilememektedir. Bu durumda USG, MRI yada hem tanı hem de tedavi açısından değerlendirilebilmesi açısından karın içerisini görüntüleyebilecek laporoskopik yöntemlere başvurulabilir.

Ultrasonografi (USG) ile inguinal yerleşimli testislerin %97'si tespit edilebilmektedir. USG ile karın içerisindeki testislerin %38'ini, atrofik testislerin ise %30'unu göstermek mümkün olabilir. Karın içerisindeki testislerin görüntülenmesinde Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI) daha değerlidir. Spesifikliği %87,7 duyarlılığı %85 olarak bulunmuştur. Ancak MRI için anestezi gerekliliği en büyük sorundur. Bu nedenle yerini laparoskopiye bırakmıştır. Görüntüleme yöntemlerinin duyarlılığının düşük olması nedeni ile Avrupa Üroloji Birliği (EAU) ve Amerikan Üroloji Birliği (AUA) ele gelmeyen (İng: "palpation") testisler için radyolojik görüntüleme yapılmasını önermemektedir.^[13]

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

İnmemiş testiste tedavinin amacı, fertilite potansiyelini arttırmak, tümör gelişim riskini azaltmak, normal bir kozmetik görünüm sağlamak, potansiyel fıtık oluşumunu ortadan kaldırmak, torsiyon riskini azaltmak, travma riskini azaltmak ve olası psikolojik etmenleri engellemektir.

İnmemiş testis tedavisinde geçmişten günümüze kadar hormonal ve cerrahi seçenekler tartışılagelmiştir. Bu tartışmaların kapsamı şekil değiştirse de halen devam etmektedir.

Hormon tedavisi

Geçmişte testisi indirmek için çeşitli hormonlar kullanılmıştır. İnsan koryonik gonadotropin (hCG), luteotropik releasing hormon (LHRH), gonadotropik relasing hormon (GnRH) gibi hormonlar hem tek başına hem de kombine olarak çeşitli protokoller çerçevesinde denenmiştir. Hormon tedavisini savunan yazarlar bu tedavi ile testis fonksiyonlarına olumlu katkıda bulunulduğu, retraktil testis ile gerçek inmemiş testisin ayırımının yapılabildiği, cerrahi tedavinin başarısının arttığı, ele gelmeyen testislerin %8’inin ele gelir hale geldiğini ve atrofi riskinin azaldığını ileri sürmüşlerdir.^[14]

Diğer taraftan ise gerçek inmemiş testiste hormonal tedavinin başarısının çok düşük olduğunu söyleyen görüşler ilerleyen yıllarda ağırlık kazanmıştır. Bir çalışmaya göre hCG ile inmemiş testiste başarı oranı %7 bulunmuştur. Tanyel’e göre inmemiş testis, testisi propulsiyon ile aşağı ilerletecek düz kasın azalması veya kaybolmasının yansıması olduğundan, hormon vermenin gerçek inmemiş testiste hiçbir yararı yoktur. Hatta cerrahi öncesi verilen hormon tedavisi tübül başındaki spermatoganya sayısını azalttığından ve kremaster refleksi olumsuz etkilediğinden hiç kullanılmaması gerektiğini düşünen yazarlar mevcuttur.

2007 yılında varılan Nordic uzlaşmasında da hormon tedavisi önerilmemiştir. AUA ve EUA kılavuzlarında hormon tedavisini önerilmemekte, EUA sadece bilateral inmemiş testiste hormon tedavisini önermektedir. Yaklaşık son 15 yıldır bu nedenlerle hormon tedavisi göz ardı edilmişse de cerrahi tedaviye ek olarak fertilitenin artmasına katkıda bulunabileceği görüşü nedeni ile hormon tedavisi son yıllarda tekrar gündeme gelmiştir.^[15]

Cerrahi Tedavi

İnmemiş testisin cerrahi tedavisinin, spontan iniş ihtimalinin artık kalmadığı, testisin germ hücrelerinin de yüksek intraabdominal ısıdan henüz etkilenmediği 6 ay ile 18 ay arasındaki dönemde yapılması önerilmektedir.

Testis palpabl (Tür:"ele gelen") ise, inguinal bölgeden yapılacak olan bir cilt kesisi ile inguinal kanal açılır, testis kendisini çevreleyen distaldeki gubernakular bağlantılarından ayrılır, spermatik kord ve elemanları proskimalde proksesus vaginalisten ayrılır. Herni kesesi bağlanır ve testis skrotumda hazırlanan poşa indirilir.

Testisin vaz deferens veya testiküler damarlardaki kısalık nedeni ile tam olarak indirilemediği durumlarda Laroque ve Prentiss manevraları yapılarak inmesi sağlanabilir. Bu manevralar neticesinde de testis indirilememişse testis inguinal kanalda olduğu yerde bırakılır ve 6-12 ay sonra ikinci seans orşiyopeksi planlanır.

İnmemiş testisin günümüzde kabul gören tedavisi cerrahidir. Geçmiş yıllarda testisin inişinde hormonal etkenlerin gösterilmesi ile tedavide bazı hormonal yöntemler kullanılmış ancak başarı sansı cerrahiden daha geride olduğu için terkedilmiştir.

Müddet Tahminleri (Prognoz)

İnmemiş testis günümüzde tespit edildikten sonra, 6 ay ila 18 ay arasında cerrahi operasyon ile tedavi edilmesi gerekmektedir. Batın içerisinde yada inguinal kanalda bulunan testis cerrahi olarak skrotuma yerleştirilmeli ve uzun süreli takip edilmelidir.

Testisin kendisindeki bir anomaliden dolayı inmediği mi yoksa inmediği için mi anomali geliştiği konusu tam olarak aydınlatılamamıştır. Tek taraflı inmemiş testiste tedaviden sonraki süreçte bile diğer testise göre büyümede gerilik olmaktadır. Tedavi edilmeyen testislerde boyutta küçülme, yok olma (atrofi) bunun sonucunda da kısırlık ve kanser gelişimi olabilmektedir.

İnmemiş testisteki en önemli sorun infertilite ve kanser gelişimidir. Bu sorunların kaynaklandığı esas patoloji konusunda ise fikir birliği yoktur. Bunun nedeni testisin kendisinde var olan bir anomali dolayısı ile mi inmediği yoksa inmediği için mi bozulduğu tartışmalarına dayanmaktadır. Yine inmemiş testisin indirildikten sonra düzelip düzelmediği veya hangi şartlarda düzeldiği de tam olarak aydınlatılamamıştır. Spermatogenezin sağlıklı şekilde devam edebilmesi için testisin sıcaklığının vücut sıcaklığından en az 2-5^oC düşük olması gerekmektedir. Ayrıca skrotumun ince ve kılsız yapısı, ter bezlerinin sık olması nedeni ile testis termoregülasyonu sağlayarak daha soğuk ortamda kalması sağlar. İnguinal kanal yada abdomende yer alan testis ise yükse ısıya maruz kalır, bunun sonucunda testiste termal hasar oluşur. Isıya maruziyet sonrasında artmış olan serbest oksijen radikalleri ve ısı-şok proteinleri sertoli ve leyding hücrelerine zarar verir.

İnmemiş testislerde doğumda mevcut olan germ hücresi sayısı, serum LH ve testosteron seviyeleri düşük bulunmuştur. Bu hastalarda mini puberte döenminde Ad spermatogenyaya dönüşemeyen neonatal gonositler involüsyona uğrayarak iki yaş civarında kaybolurlar. Böylece puberte döneminde spermatogenez için gerekli kök hücre kaynağı azalmış olur. Kalan farklılaşmamış germ hücrelerinden puberte sonrasında malignite gelişebilir. İnmemiş testisli çocukların %30-60 oranında yetişkin dönemde fertilitede azalma olur.

İnmemiş testiste dejenerasyon hayatın ilk 6-12. ayında başlar. Bu dejenerasyon elektron mikroskopisinde 6. ayda ışık mikroskopisinde ise iki yaşında gösterilebilmektedir. Tedavi edilmediği sürece okul çağında makroskopik atrofi gelişir.

İnmemiş testisli hastaların karşı testisinde de hasar meydana geldiği gösterildikten sonra bu konuyu açıklamaya yönelik bazı teoriler öne sürülmüştür. İlk ortaya atılan görüşe göre her iki testisin birden etkilenebilmesi için sistemik bir olay olması gerekmektedir. İnmemiş testisten çıkan toksik ürünler veya spermatogonya gibi bir nedene bağlı otoantijen-otoantikor reaksiyonu ile karşı inmemiş testisin zarar görmesidir. İkinci görüşe göre mini pubertede meyadana gelen değişikliklerin karşı testisi de etkilemiş olmasıdır. Son dönemde yapılmış bazı çalışmalara göre ise otonomik bir dengesizlik söz konusudur. Bu görüşü desteklemek için yapılmış deneysel çalışmalar mevcuttur. İnmemiş testisli ratlarda sempatektomi yaptıktan sonra karşı taraf testisteki hasarın azaldığı gösterilmiştir.

İnmemiş testiste infertilitenin yanında kanser riski de artmıştır. Tümör gelişme riski testisin bulunduğu yer, indirme zamanı ve eşlik eden anomalilere bağlı olarak %2-5 arasında değişmektedir. Deneysel olarak protein kinaz C yolunun uyarılması ile kanser gelişimi olduğu bilinmektedir. İnmemiş testiste de parasempatik tonus artışının da bu yolu uyardığı düşünülmektedir. Tümör gelişiminde ısı etkenlerinin dışında germ hücrelerinin aberran dönüşümü veya apoptoza uğraması gerekirken bu işlemden kaçan gonositlerin rol aldığı öne sürülmüştür.

Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)

İnmemiş testisin görülme sıkılığı ırksal ve coğrafi olarak farklılık göstermemektedir. Zamanında doğan erkek çocuklarda yaklaşık olarak %1-3 oranında görülmektedir. Erken doğan bebeklerde bu oran %30'lara kadar çıkmaktadır, testisin inişi doğum sonrasında da bir miktar devam ettiğinden bir yaş sonrasında gerçek insidansı %1 civarındadır. İnmemiş testis %60 sağda%30 solda yaklaşık olarak %10 oranında da iki taraflı görülmektedir.

Bazı sendromlarla sık olarak görülmesine rağmen vakaların % 85'i izoledir.

Önlem Yöntemleri

Fetal hayatta meydana gelen bu durumun önceden tespit edilebilmesi ve önlem alınması şimdilik mümkün görünmemektedir.

Etimoloji

Köken olarak, Yunancada "gizli" ("crypto") ve "testis" ("orchis") kelimelerinden türetilmiş olan kriptoorşidizm sonraki yıllarda yapılan çalışmalarla aslında çoğu zaman gizli yada saklı olmadığı, iniş yolunda, genellikle de inguinal kanal seviyesinde olduğu anlaşıldığından terk edilmiştir. Günümüzde inmemiş testisle ilişkili kullanılan diğer tanımlar ise şöyledir:

• Ektopik testis, testisin inguinal kanalı geçtikten sonra iniş yolu dışında bir lokalizasyonda olmasına denir. Genellikle de inguinal poşta bulunur. Nadiren de olsa suprapubik bölgede, penis kökünde femoral bölgede, perinede veya uyluğun iç yüzünde bulunabilir. Testisin diğer testisle beraber karşı skrotumda bulunmasına ise "cross ektopik testis" denir.
• Anorşi, testisin iki tarafta birden olmamasına, poliorşi ise ikiden çok sayıda testisin olmasına denir. Testisin yokluğu hem fiziksel muayene neticesinde hem de görüntüleme yöntemleri ile kesinleştirilmişse bu durumda "vanishing (kaybolan) testis" adını alır. Bu durumun sebebi çoğu zaman intrauterin bir vasküler kazaya bağlı olarak testisin atrofiye gitmesidir. Ele gelmeyen testisli %20’lik hasta grubunun hemen hemen yarısını vanishing testis oluşturur.
• Halk arasında utangaç testis olarak bilinen artmış kremasterik refleksin suçlandığı retraktil tetsis, çoğu zaman yukarıda olup muayene ile belli bir süre skrotumda kalan testis denir. Retraktil testisin tanımı, takibi ve tedavisi ile ilgili kesin bir yaklaşım bulunmamaktadır.
• Asendan (çıkan) testis, daha önce skrotumda olduğu bilinen testisin tekrar yukarı çıkmasıdır.
• Daha öncesinde skrotumda olan ancak inguinal herni onarımı veya hidrosel onarımı gibi inguinal bölgeye yapılan cerrahi bir işlemden sonra testisin yukarı çıkmasına ise iatrojenik testis denir. Bazı yazarlar bu duruma “yakalanmış testis” demeyi uygun görmektedir.