İmmünogözetim: Bağışıklık Sistemi, Kanser ile Nasıl Mücadele Ediyor? Kanser Hücreleri, Bağışıklık Yanıtlarından Nasıl Kaçıyor?

Bağışıklık sistemi, normal dokuya hiçbir zarar vermeksizin tümörlerin spesifik yıkımını ve kanserin nüksetmesini önleyebilecek uzun süreli hafızaya sahiptir. Son 30 yıllık immüno-onkoloji araştırmaları, tümörlerin bağışıklık sistemi tarafından tanındığına ve gelişimlerinin immüno-gözetim (İng:"Immunosurvelliance") olarak bilinen bir süreçle uzun vadede durdurulabileceğine veya kontrol edilebileceğine dair sağlam kanıtlar sağlamıştır. İmmün tepkinin tümör özgüllüğü, tümör antijenlerinin tanınmasında yatar.

Tüm tümörlerde bulunan virüslerin ve onkojenlerin veya diğer genlerden mutasyona uğramış proteinlerin neden olduğu tümörlerdeki viral proteinlerin yanı sıra, tüm tümörlerde bulunan mutasyona uğramamış, ancak anormal şekilde eksprese edilen proteinlerin verimli antijenler ve immüno-gözetim için iyi hedefler olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, birçok kanserde, kötü huylu ilerlemeye, etkili bir antitümör yanıtı ve tümör eliminasyonuna müdahale eden etkili bir bağışıklık baskılaması eşlik eder. Başlangıçta, immün-gözetimden kaçışın çoğu, tümör hücrelerinin kendisindeki değişikliklere; tümör antijenlerinin kaybı, insan lökosit antijen moleküllerinin kaybı, tamamlayıcıya duyarlılık kaybı veya T hücresi veya doğal öldürücü (NK) hücre lizizine atfedilmiştir. Bununla birlikte, baskılamanın, tümörlerin normal bağışıklık düzenlemesini kendi yararlarına olacak şekilde bozma yeteneklerinden geldiği netleşmiştir. Tümör mikroçevresi, tümör antijenine özgü yardımcı ve sitotoksik T hücrelerinin genişlemesini önleyebilir ve bunun yerine proinflamatuar sitokinlerin ve diğer faktörlerin üretimini teşvik ederek bağışıklığı teşvik etmek yerine inhibe eden baskılayıcı hücre popülasyonlarının birikmesine yol açar. En iyi anlaşılmış olanlar düzenleyici T hücreleri ve miyeloid türevi baskılayıcı hücrelerdir.

İmmün Sistem ve Kanser Arasındaki İlişki

Kanser-bağışıklık sistemi etkileşimleri üzerine yapılan çalışmalar, bilinen tüm doğal ve edinilmiş bağışıklık efektör mekanizmasının tümörü tanıma ve tümörün kontrolü süreçlerine katıldığını ortaya çıkarmıştır. Transforme edilen ilk birkaç hücre, NK (Doğal Katil) hücreleri tarafından tümör hücreleri üzerindeki spesifik ligandlarla karşılaştırılarak tespit edilir. Bu, dönüşmüş bazı hücrelerin yok olmasına, bunların parçalarının makrofajlar ve dendritik hücreler tarafından alınmasına ve işlenmesine yol açar.

Buna karşılık, bu makrofajlar ve dendritik hücreler, birçok enflamatuar sitokin salgılamak ve tümör hücresinden türetilen molekülleri T ve B hücrelerine antijen sunmak için aktive edilir. T ve B hücrelerinin aktivasyonu, doğal bağışıklığın aktivasyonunu daha da artıran ve sırasıyla tümöre özgü T hücrelerinin ve antikorların geliştirilmesini ve üretimini destekleyen ek sitokinlerin üretimine yol açar. Edinilmiş bağışıklık sisteminin tam gücü, kalan tümör hücrelerinin ortadan kaldırılmasına ve daha da önemlisi, tümörün tekrar etmesini önlemeye hizmet edecek özel tümör bileşenlerine karşı bağışıklık hafızasının oluşturulmasını sağlar.

CD4+ yardımcı T hücreleri, CD8+ sitotoksik T hücreleri ve antikorlar gibi edinilmiş bağışıklık efektörleri, özellikle tümör antijenlerini hedefler; yani tümör hücrelerinde ifade edilen, ancak normal hücrelerde ifade edilmeyen molekülleri hedefler. Tümör antijenleri, genetik mutasyonların, ekspresyondaki niceliksel farklılıkların veya posttranslasyonel modifikasyonlardaki farklılıkların bir sonucu olarak anormal şekilde ifade edilen normal hücresel proteinleridir. İnsan papilloma virüsünün neden olduğu rahim ağzı kanseri veya hepatit B virüsünün neden olduğu hepatoselüler karsinom gibi kanıtlanmış bir viral kökene sahip tümör türlerinde, viral proteinler ayrıca tümör antijenleri ve anti-tümör immün yanıtı için hedefler olarak hizmet edebilir.

Tümörlerin, normal orijin hücresindekilerden farklı moleküller taşıdığına dair ilk gösterge, fareleri insan tümörleri ile bağışıklaştırmaktan ve insan tümör hücrelerini tanıyan ancak normal hücrelerdeki karşılıklarını tanımayan antikorları seçmekten türetilmiştir. Temel soru, bu moleküllerin bir kısmının veya tamamının insan bağışıklık sistemi tarafından da tanınıp tanınmayacağıydı.

2011 yılında, van der Bruggen ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmalarda; hastanın anti-tümör T hücreleri tarafından tanınan, bir insan melanom antijenini kodlayan geni MAGE-1'in klonlanması tanımlandı. Bu tanımlanan mutant bir protein değildi; bağışıklık sistemi tarafından tanınmasının nedeni, sadece transforme olmuş kötü huylu hücreler tarafından ifade edilmiş olması ve testis germ hücreleri haricinde normal yetişkin dokularında ifade edilmiyor olmasıdır. Bunu, her yeni molekülün farklı kanser immünoterapi türleri için nelerin iyi hedefler olabileceğinin daha iyi anlaşılmasını sağlayan birçok benzer keşif takip etti. Tümör antijenleri, aşı olarak, monoklonal antikorlar için hedef olarak ve uyarlamalı olarak aktarılan sitotoksik T hücreleri için hedef olarak test edilmiştir.

Hayvan modellerinde ve kanser hastalarında anti-tümör bağışıklık tepkileri, immün-gözetim teorisinin yeniden canlanmasına katkıda bulunmuştur. İmmün-gözetimini, kanserin fark edildiği ve ortadan kaldırıldığı süreç olarak tanımlamak ve bu sürecin başarısızlığını kanserin meydana gelmesi olarak tanımlamak yerine, artık farklı bireylerde ve farklı kanserlerle, sürecin en az üç farklı ancak ilişkili olabileceği kabul edilmektedir:

• ortadan kaldırma,
• denge ve
• gözetimden kaçış.

Yüksek derecede immünokompetan bir kişide yüksek derecede immünojenik bir tümör, yüksek derecede immün sistem uyarıcı sitokinlerin üretilmesine, akut inflamasyona, çok sayıda T ve B hücrelerinin aktivasyonuna ve ortaya çıkan tümörün hızlı bir şekilde ortadan kaldırılmasına yol açan doğal immün sistemin optimal uyarılmasına neden olacaktır. Bununla birlikte, daha az immünokompetan bir birey ve/veya daha az immünojenik tümör ile, immüno-gözetim altında kalan bazı kanser hücrelerinin hayatta kalmasına yol açan tam bir eliminasyon olmayabilir. Tümörün mevcut olduğu ancak henüz klinik bir hastalık olmadığı dönem "denge dönemi" olarak adlandırılır.

Springer

Kanser immün-gözetiminin önemi, onkologlar arasında hala tartışmalıdır. Bu bulgular, kabul edilen çok adımlı karsinogenez teorileri üzerinde çok az etkili olmuş ve antikanser tedavilerinin bu ilaçlarda tasarlanma ve uygulanma şeklini etkilememiştir.

Kanserde İmmün-Gözetim Mekanizmaları ve Önemi

Kanser immün-gözetim kavramı, bağışıklık sisteminin kanserin öncüllerini tanıyabileceğini ve çoğu durumda bu öncüleri klinik olarak belirgin hale gelmeden önce yok edebileceğini öngörür. Doğal veya edinilmiş bağışıklık sisteminin temel bileşenlerinden yoksun farelerin, kendiliğinden veya kimyasal olarak indüklenmiş tümörlerin gelişimine daha duyarlı olduğu iyi bilinmektedir.

Aşağıdaki bileşenlerden yoksun hayvanlar için durum, tümörün genelde ilerlemesi ile sonuçlanır:

• Rekombinasyon aktive edici gen 2 (RAG2); Yokluğu T hücrelerinin, B hücrelerinin ve doğal öldürücü T (NKT) hücrelerinin yokluğuyla sonuçlanır.
• T hücresi reseptörünün (TCRp) $\gamma$ -zincirinin olmaması, T hücrelerinin yokluğuyla sonuçlanır.
• TCR$\beta$ ve TCR$\gamma$; bunların yokluğu αβ ve γδ T hücrelerinin yokluğuyla sonuçlanır.
• İnterferon-$\gamma$ (IFN$\gamma$ ) reseptörü 1; sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon 1 (STAT1) aktivatörü, IFN$\gamma$ ile indüklenen sinyalleşme için gerekli bir transkripsiyon faktörü;
• Perforin; veya tümör nekroz faktörü (TNF) ile apoptozu indükleyen ligandlar. Yokluğunda tümör hücrelerinde apoptoz indüklenemez.

İmmün-gözetimin tümörlerin baskılanmasında önemli bir rolü varsa, pre-malign veya erken kanserli lezyonları olan hastaların güçlü immün yanıtlar vermesi beklenir. Gerçekte, durumun böyle olabileceğini gösteren birkaç kanıt vardır. Örneğin, pre-malign olan monoklonal gammopatili (Plazma hücresi hastalıkları veya monoklonal gammopatiler; plazma hücrelerinin kontrolsüz çoğalması nedeniyle immünglobulinlerin aşırı üretilmesi sonucu meydana gelen bir grup hastalıktır) hastalar, otolog pre-malign B hücrelerine güçlü T hücresi yanıtları verirken, malign olan multipl miyelomlu hastalarda bu tür yanıtlar bulunmaz. Ek olarak, ameliyat edilebilir düzeydeki göğüs kanseri olan hastaların kemik iliği, göğüs kanseri ile ilişkili proteinler olan Müsin-1 (MUC1) ve ERBB2'den (HER2 ve NEU olarak da bilinir) türetilen peptidlere özgü CD8+ T hücreleri içerir ve bu tür T hücreleri, immün yetmezliği olan ve obez olmayan diyabetik farelere transplante edilmiş otolog insan tümörlerinin gerilemesine aracılık eder. Pankreas kanseri olan hastalar için de benzer sonuçlar bildirilmiştir; bu hastalar, alıcı hayvanlara transfer edildiğinde tümör transplantlarını reddedebilen kemik iliği hücrelerine sahip olmuşlardır.

Tümörler, geçici bağışıklık tepkileri uyandırsa da, kanser yine de gelişebilir. Bu tür hücresel bağışıklık tepkileri, ya bağışıklık tepkisinden kaçan tümör hücreleri seçildiği için [İmmün-seçilim olarak bilinen bu süreç esasen lenfositlerin olgunlaşmasında karşılaşılan bir olgudur. Bu süreçte vücudun doğal antikorlarına tepki veren, yani otoimmün hastalığa sebep olabilecek lenfositler apoptoza yönlendirilir. Aynı şekilde tümörler içerisinde de, yüzeyinde diğer lenfositler tarafından tespit edilen bir antijene sahip olmayanlar hayatta kalmaya devam edecektir.] ya da tümör-antijene özgü bağışıklık toleransı kanserin gelişmesini önlemek için çok verimsiz kaldığından oluşabilir. Bununla birlikte, tümöre özgü antikor yanıtları (antikor imzaları olarak da bilinir) kanserleri saptamak için üzerinde çalışılan teşhis konseptlerinden bir tanesidir.

Çoğu kanserde, tümör infiltre eden T lenfositlerin (TIL'ler) varlığı, yararlı bir prognostik belirteçtir. Bu özellikle melanom, yumurtalık karsinomu ve kolon karsinomu için geçerlidir. Kolorektal karsinomlu hastalarda Efektör T yardımcı 1 (TH1) hücreleri ve efektör hafıza T hücreleri tarafından ifade edilen, CD8α, granzim B, granülisin, T-bet, IFN\gammaγ ve IFN-düzenleyici faktör 1 gibi proteinlerin mRNA kopyalarının varlığı azalmış metastatik invazyon ve hastanın sağkalımının artması ile ilişkilidir.

Nature

Yukarıdaki şekilde şematize edilmiş olan kanser immün-gözetim mekanizmalarını açıklamak gerekirse:

1. CD8+ sitotoksik T lenfositleri (CTL'ler), stromal ve/veya tümör hücrelerini MHC ile indüklenen ve perforine bağımlı bir şekilde tanır ve öldürür. Paralel olarak, anti-anjiyogenik olan sitokin interferon-$\gamma$ (IFN$\gamma$) salgılarlar.
2. Aktifleştirilmiş CD4+ T hücreleri, MHC-sınıf-II'ye bağımlı bir şekilde tümör infiltre makrofajları tanır ve interlökin-10'u (IL-10) üreten M1 makrofajları, IFN$\gamma$ üreten M2 makrofajlarına dönüştürür. Aktifleştirilmiş CD4+ T yardımcı 1 (TH1) hücreleri, anjiyogenezi inhibe eden IFN$\gamma$'yı da salgılayabilir. TH2 hücreleri, stromal fibroblastlar üzerindeki bir etki yoluyla IL-4 üretir ve neo-anjiyogenezi dolaylı olarak bloke eder.
3. IFN üreten öldürücü dendritik hücreler (IKDC'ler), TRAIL (tümör nekroz faktörü (TNF) ile ilişkili apoptoz indükleyen ligand) - ve perforine bağımlı şekilde tümör hücrelerini öldürür. IKDC'ler ayrıca önemli bir IFN$\gamma$ kaynağıdır. Bunun yanında IKDC'ler tümör antijenlerini T hücrelerine çapraz olarak sunabilir.
4. Kronik miyeloid lösemi sırasında, doğal katil (NK) hücreler, bir BCR-ABL (Abelson lösemi virüsü ile kaynaşmış kırılma noktası-küme bölgesi) ile dendritik hücreler (DC'ler) tarafından NKG2D'ye (NK grup 2, üye D) bağımlı bir şekilde aktive edilebilir [NKG2D proteini lektin bağımlı transmembran zar proteinlerinden birisidir. Doğal Katil hücrelerin zarında bulunan "patojen" tanıma mekanizmasının önemli bir parçasıdır]. Kronik inflamasyon sırasında ve IL-4 ile IL-13 varlığında DCler, NK hücresi tetiklemesi için gerekli olan TREM2'nin (miyeloid hücreler 2 üzerinde ifade edilen reseptörü tetikleyen ligand) ifadesini arttırır.
5. Doğal katil T (NKT) hücreleri, antijen sunan hücrelerin (APC'ler) yüzeyinde CD1d'ye bağlı glikolipidleri tanır. Aktive edilmiş NKT hücreleri, CD40 ve IL-12'ye bağımlı bir şekilde IFN$\gamma$ salgılar ve MHC'ye kısıtlanmamış, TRAIL veya perforine bağımlı bir yolla, yani apoptozu tetikleyerek, tümör hücrelerini öldürebilir.
6. Tümör hücreleri veya APC'ler, F1-ATPaz-apolipoprotein-A kompleksini veya fosfoantijenleri T hücrelerine sunar ve bu γδ T hücreleri, NKG2D'ye bağlı bir şekilde sitokinler üretir, tümör hücrelerini öldürür.
7. Tümöre özgü antikorlar, antiproliferatif (Hücre çoğalmasını engelleyen) etkileri doğrudan teşvik ederek veya NK hücreleri ve IgG için reseptörleri eksprese eden makrofajlar tarafından, kompleman aracılı lizizi veya antikora bağımlı sitotoksisiteyi indükleyerek tümorisidal (Tümör hücrelerini tahrip edici) bir role sahip olabilir.

Karsinogenez'in İçsel ve Dışsal Yanıtlar Tarafından Baskılanması

Kanserin gelişimini engelleyen ve tümörlerin baskılanmasına yol açan, çok sayıda tümör hücresine özgü baskılayıcı vardır. Örneğin, onkojen kaynaklı tümör-hücre bölünmesi, DNA replikasyonu ile ilişkili DNA hasarını tetikleyebilir ve bu da daha sonra DNA hasarı yanıtlarını etkinleştirir. Bu yanıt kontrol noktası kinaz 1 homologu (CHK1) ve p53 proteinlerini içerir; bu kontrol noktası hücre döngüsünün durmasına ve mevcut hasarlar onarılamadığında apoptoza gidilmesine yol açar. Bu nedenle, DNA hasarı yanıtının aktivasyonu ve artan apoptoz ile tutarlı kanıtlar sıklıkla erken yüzeysel lezyonlarda (örneğin bronşların pre-malign lezyonlarında) gözlenir, ancak bu süreçler CHK1 – p53 yolağının inaktivasyonu nedeniyle karsinom veya melanomun tam gelişmesinden sonra meydana gelmez. Şaşırtıcı bir şekilde, DNA hasarı yanıtı, NKG2D için ligandların - MHC sınıf I polipeptid ilişkili (MICA) ve retinoik asit erken transkript 1 (RAE1) gibi - ekspresyonunu tümör hücrelerini oluşturarak etkinleştirebilir. Kanserogeneze girmiş hücreler; NK hücreleri, NKT hücreleri, T hücreleri ve bazı sitolitik CD8+ T hücreleri gibi NKG2D eksprese eden hücreler tarafından öldürülmeye yatkındır.

Apoptoz indüksiyonuna ek olarak, p53, hücresel yaşlanmaya aracılık ederek kanserin gelişimine hücreye özgü bir bariyer sağlamada rol oynar: yani, G0 / 1 evrelerinde kalıcı bir tutulmayı indükleyerek hücre döngüsünün durdurulmasını sağlar. Kanser hücresi yaşlanmasının bağışıklık tepkisi üzerindeki etkisi bilinmemekle birlikte, yaşlanan tümör hücrelerinin bağışıklık sisteminden "saklanabileceği" sonucuna varılmıştır.

İlginç bir şekilde, immün-gözetimde önemli bir role sahip olan tip I IFN'lerin (İnterferon) (yani, IFN$\alpha$ ve IFN$\gamma$ ), tümör hücrelerinin p53 aracılı yanıtını arttırdığı görülmektedir. Bu nedenle, IFN$\alpha$ -reseptör-1 eksikliği olan farelerden türetilen MCA ile indüklenen fibrosarkomlar, yabanıl tip farelere transplante edildiğinde lenfositlere bağımlı bir şekilde ortadan kaldırılır. Bununla birlikte, son çalışmalar, tümör hücrelerinin (ve uzantı olarak p53'ün) endojen olarak üretilen tip I IFN'lerin direkt hedefleri olmadığını göstermektedir. Bunun yerine, tip I IFN'ler antitümör etkilerine, konakçı hematopoietik hücreler aracılığıyla aracılık eder. Bu nedenle tip I IFN'ler ve p53 arasındaki çapraz etkileşimin, hücreye özgü ve hücre dışı (bağışıklığa bağlı) yolaklar arasındaki kesişme noktasında tümör baskılamasına aracılık etmedeki rolü henüz belirlenmemiştir. Bununla birlikte, gelişen kanserlerde sık görülen p53 fonksiyon kaybının, tümör hücrelerinin bağışıklık sistemi tarafından tanınmasını etkileyebilmesi mümkündür.

Kanser Hücrelerinin 6 Tipik Özelliği ve Bağışıklık Sisteminden Kaçınmadaki Rolleri

Büyüme Sinyallerini Dış Uyaranlar Olmadan Üretebilmeleri

Çözünebilir mitojenik büyüme faktörlerinin çoğu, bir hücre tipi tarafından diğerinin çoğalmasını uyarmak için üretilmesine rağmen (heterotipik sinyalleme olarak bilinen bir süreç), birçok kanser hücresi, yanıt verdikleri büyüme faktörlerini sentezleme yeteneği kazanır! Bu, otokrin uyarım olarak bilinen pozitif geri besleme sinyal döngüsü oluşturur. Tümör hücreleri tarafından üretilen otokrin büyüme faktörlerinden bazıları sadece büyümeyi uyarıcı sinyaller sağlamakla kalmaz, aynı zamanda bağışıklık tepkisini de bozar.

Büyüme faktörü reseptörlerinin aşırı ekspresyonu, bir kanser hücresinin, normal hücrelerde proliferasyonu tetiklemeyen büyüme faktörü konsantrasyonunun ortamdaki düşük miktarlarına aşırı duyarlı hale gelmesini sağlayabilir veya bu tür aşırı ekspresyon, liganddan bağımsız sinyalleşmeye bile neden olabilir.

Aşırı eksprese edilen büyüme faktörlerine şunlar örnek verilebilir:

• İnterlökin-4: Sitotoksik T hücrelerine dönüşümü indükler.
• İnterlökin-6: Anormal JAK – STAT3 sinyali yoluyla enflamatuar yanıtları inhibe eder.
• İnterlökin-10: Sitotoksik T hücrelerine dönüşümü indükler.

Anti-Büyüme Sinyallerine Karşı Duyarsızlık

Normal dokuda, hücre ve doku homeostazını sürdürmek için çoklu antiproliferatif sinyaller mevcuttur. Bu tür sinyaller, hücre dışı matrikste ve komşu hücrelerin yüzeyinde gömülü olan hem çözünür büyüme inhibitörleri hem de zara sabitlenmiş büyüme inhibitörlerinin aracılık ettiği sinyalleri içerir. En önemli antiproliferatif sinyallerden biri, büyüme faktörü- $\beta$ (TGF$\beta$ ) 'nin dönüştürülmesiyle sağlanır ve birçok tümör, TGF$\beta$ aracılı sinyal yolağının bileşenlerini devre dışı bırakır: örneğin, TGF TG reseptörlerinin mutasyonu veya kaybı, transkripsiyon faktörü SMAD4'ün mutasyonu yoluyla veya INK4B'yi (p15 olarak da bilinir) ve retinoblastoma proteinini kodlayan lokusların silinmesi yoluyla TGF$\beta$ yolağını devre dışı bırakabilir. Ayrıca, TGF$\beta$ , yerleşik göğüs kanseri hücre dizilerinin epitelden mezenkimal geçişine destek verir (ETM) ve bu nedenle, tümör-hücre hareketliliğine, yayılmaya ve metastaza izin veren bir otokrin ve parakrin faktör olarak işlev görebilir. Ek olarak, TGF$\beta$ , bilinen en güçlü immünosupresif (Bağışıklık sistemini baskılayan) ajanlardan biridir.

TGF$\beta$ 'ya karşı direnç şunlarla sonuçlanır:

• Antijen sunumu engellenir.
• T Hücrelerinin çoğalması engellenir.
• Doğal Katil hücrelerinin sitotoksisitesi engellenir.
• Düzenleyici T Hücreleri aktive olur. (Bu lenfositler tümör mikroçevresi için çok önemlidir.)

Apoptozdan Kaçınma

Apoptotik program iki ana yoldan oluşur: mitokondriyal dış zarının geçirgen hale gelmesini (MOMP) ve sitokrom-c'leri içeren mitokondriyal yol; ve bir plazma membran reseptörünün ligasyonunu içeren ve ölümü indükleyen bir sinyalleşme kompleksinin (DISC) oluşumuna yol açan "ölüm reseptörü" yolu. Her iki yol da kaspazların ve kaspazdan bağımsız hücre ölümü yollarının aktivasyonu ile sonuçlanır. Kusurlu apoptoz, birincil onkogenez için çok önemli değildir, ancak kemoterapiye ve immün efektörlere karşı direnç kazanılmasına katkıda bulunabilir. Tümör hücreleri, doğuştan gelen ve edinilmiş bağışıklık sistemlerinin apoptozu indükleyen efektör moleküllerine direnç geliştirebilir.

MOMP'nin önemli endojen inhibitörleri, BCL-2, BCL-XL ve miyeloid hücreli lösemi dizisi 1'i (MCL1) içeren B hücreli lenfoma 2 (BCL-2) ailesinin anti-apoptotik proteinleridir. Çeşitli bölgelerde kanserli hastaların, bu proteinlerden türetilen peptitleri tanıyan periferik kan CTL'lerine sahip olduğu, sağlıklı bireylerin ise BCL-2, BCL-XL ve MCL1'e karşı bu tür spontan bağışıklığa sahip olmadığı bildirilmiştir.

Tümör hücreleri, MOMP sonrası kaspazların apoptozoma bağlı aktivasyonu için gerekli olan fonksiyonel APAF1 (apoptotik-proteaz aktive edici faktör 1) ekspresyonunu sıklıkla kaybeder. Bu da apoptozun indüklenmesinin önüne geçer.

Apoptozdan kaçınmadaki önemli proteinler şunlardır:

• BCL-2 Protein Ailesi
• MUC1: Dendritik hücrelerin fonksiyonunu engeller.
• Survivin: T Hücrelerinin apoptozunu tetikler.
• Azalmış Kaspaz Aktivitesi: Apoptoz'un indüklenmesini engeller.

Sonsuz Replikasyon Potansiyeli

Sınırsız replikasyon, telomer olarak bilinen kromozom uçlarının yenilenmesini gerektirir. Kötü huylu hücrelerin çoğu (% 85–90), telomerik DNA'nın uçlarına heksanükleotit tekrarları ekleyen telomeraz enziminin ekspresyonunu arttırarak bunu başarır. Kötü huylu hücrelerin kalan % 10-15'i, telomerlerin alternatif olarak uzatılması olarak bilinen bir mekanizmayı aktive edebilir. İnsan telomerazının katalitik alt birimi TERT (telomeraz ters transkriptaz), meme kanseri ve kronik miyeloid lösemi hastalarının bağışıklık tepkileri oluşturduğu bir tümör antijenidir, yani ifade seviyesi sağlıklı bireylere göre oldukça artmıştır.

Ek olarak, replikatif potansiyeli sağlamak için, tümör hücreleri p53 gibi (aynı zamanda bir tümör antijeni olarak da işlev görebilen) yaşlanmayı indükleyen proteinlerde mutasyonlara sahip olabilir veya bunların ekspresyonunu kaybedebilir. p53 eksprese etmeyen tümörlerde, hücre döngüsü düzenleyici siklin B1'in ekspresyonu artar ve siklin B1 de potansiyel bir tümör antijenidir. Bununla birlikte, spontane immün tepkileri ortaya çıkarabilen, daha önce bahsedilen tümöre özgü epitoplar dışında, kanser hücresinin ölümsüzleştirilmesinin bilinen hiçbir immünomodülatör etkisi yoktur.

Anjiyogenez'in Sağlanması

Birçok tümör hücresi, normal dokudaki emsallerine göre daha yüksek vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve / veya fibroblast büyüme faktörü 1 (FGF1) ve FGF2 ekspresyonu gösterir ve bu faktörler, vasküler durumda bir 'anjiyojenik değişime' aracılık etmek için çok önemlidir. VEGF, anjiyogenezin desteklenmesine ek olarak, hem DC'lerde nükleer faktör-KB'nin (NF-_KB) aktivasyonunu inhibe ederek, hem DC olgunlaşmasını önler hem de T hücrelerinin aktivasyonunu baskılayarak antitümör bağışıklığını inhibe edebilir. VEGF'nin bu varsayılan immünosupresif fonksiyonlarıyla tutarlı olarak, VEGF'ye özgü antikorun uygulanması, fare modellerinde immünoterapinin etkinliğini arttırır.

Dokuların İstilası ve Metastaz

Tümör hücrelerinin birincil tümörden uzaktaki yerlere yerleşmesi yani metastaz, kanserden kaynaklanan insan ölümlerinin % 90'ının nedenidir ve kanser hücrelerini bağışıklık tepkisinden saklanabilecekleri yerlere yönlendirmesi muhtemeldir. Uzak bölgelerin tümör hücreleri tarafından istila edilmesi, hücrelerin çevrelerine bağlanmasında rol oynayan proteinlerde ve ayrıca proteazların salgılanmasında değişiklikler gerektirir. Bağlanma açısından, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücrelerinde sıklıkla inaktive edilen tümör baskılayıcı gen TSLC1 (akciğer kanseri 1'de tümör baskılayıcı), Protein nektin benzeri 2'yi (NECL2) kodlar. NECL2, diğer nektinler veya nektin benzeri proteinlerle homotipik ve / veya heterotipik etkileşimler yoluyla epitel hücre bağlantılarına aracılık eder, bu hücre bağlantılarının kaybedilmesi metastazı kolaylaştırır. Ayrıca, NECL2, Doğal Katil hücreleri ve CD8+ T hücreleri tarafından ifade edilen ve NK hücrelerinin sitotoksisitesini ve T hücreleri tarafından IFN$\gamma$ üretimini destekleyen CRTAM (MHC-sınıf-I-kısıtlı T-hücresi ile ilişkili molekül) tarafından tanınır. Bu nedenle, NECL2 ekspresyonunun inaktivasyonunun ikili bir onkojenik etkisi vardır: epitel hücre katmanlarının düzensizleşmesine izin verilir (Temas İnhibisyonu kaybedilir ve metastaz sağlanır.) ve NK hücreleri ile T hücreleri tarafından tanınan bir protein uzaklaştırılmış olur.

Kanser Hücrelerinin İmmün Sistemden Kaçmak İçin Kullandıkları Mekanizmalar

Nature

Şematize edilen mekanizmalar şunlardır:

1. İmmün-seçimin bir sonucu olarak, tümör varyantlarının antijenlerini işleyen mekanizma, tümör antijenleri ve interferonlar (IFN'ler) gibi immün efektörlere duyarlılığı kaybeder.
2. Tümörden türetilen faktörler miyeloid baskılayıcı hücreleri (MSC'ler) rekruit eder (Kullanabilmek için yakın bölgesine çeker ve aktif hale getirir.) ve STAT3'e (sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon 3 aktivatörü) bağımlı bir şekilde olgun dendritik hücrelere (DC'ler) farklılaşmalarını önler. MSC'ler, tümöre özgü T hücrelerini arginaz-1 (ARG1) veya nitrik oksit sentaz 2 (NOS2) yoluyla inhibe eder.
3. DC'lerin yüzeyindeki CD80 veya CD86 ile T hücrelerinin veya CD4+ CD25+ düzenleyici T hücrelerinin (TGF$\beta$ üreterek Doğal Katil ve T hücrelerini baskılayan hücreler) yüzeyindeki CTLA4 (sitotoksik T-lenfosit antijeni 4) arasındaki etkileşim, IFN$\gamma$ ve immünosupresif faktör üretimini indükler. Bu, T hücresi için tropik olan triptofan miktarında ve T hücrelerini öldüren kynureninlerin oluşumunda bir artış ile sonuçlanır.
4. İnterlökin-3 (IL-3) ve CD40 ligandı (CD40L) tarafından aktive edilen plazmasitoid DC'ler (pDC'ler), saf CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin T yardımcı 2 (TH2) hücrelerine ve anerjik IL-10 üreten CD8+ düzenleyici T hücrelerine farklılaşmasını destekler. Bu anerji durumuna (tümör hücre lizizine göre) ya doğrudan (sitotoksik T lenfositleri, CTL'ler ile etkileşim yoluyla) veya dolaylı olarak (DC'lerin inhibisyonu yoluyla) IL-10 aracılık eder.
5. Saf T hücrelerinin olgunlaşmamış DC'lerle tekrarlayan uyarılması, IL-10 üretimi ve IL-10'dan bağımsız, hücre temasına bağlı düzenleyici aktivite ile birlikte T hücresi anerjisine neden olur.
6. B7-H1 (ve B7-H4) bazı tümörler tarafından eksprese edilir (örneğin, IFN$\gamma$'ye yanıt olarak) ve programlanmış hücre ölümü 1 (PD1) -bağımlı yolaklar veya PD1'den bağımsız yolaklar yoluyla doğrudan T-hücresi apoptozunu destekler.
7. CD4+ doğal öldürücü T (NKT) hücreleri, IL-13 reseptörünün (IL-13Ra) ve STAT6'nın $\alpha$ zincirini içeren bir yol aracılığıyla CTL aracılı anti-tümör yanıtları baskılayan IL-13 üretir.
8. Vasküler lökosit hücreleri (VLC'ler) ve pDC'ler, sırasıyla P-defensinler ve CXC-kemokin ligandı 12 (CXCL12) aracılığıyla tümör yataklarına çekilir.