Huntington Hastalığı Nedir? Semptomları Nelerdir? Huntington Hastalığı Tedavi Edilebilir mi?

Genel Bilgiler: Patoloji ve Mekanizma

Huntington hastalığı, beyindeki sinir hücrelerinin aşamalı olarak parçalanmasına (dejenerasyonuna) neden olan, nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır. Huntington hastalığı, bir kişinin işlevsel yetenekleri üzerinde geniş bir etkiye sahiptir ve genellikle hareket, düşünme (bilişsel) ve psikiyatrik bozukluklarla sonuçlanır.

Huntington hastalığı semptomları herhangi bir zamanda gelişebilir, ancak genellikle ilk olarak 30'lu veya 40'lı yaşlarda ortaya çıkar. Durum 20 yaşından önce gelişirse, buna genç (juvenil) Huntington hastalığı denir. Huntington hastalığı erken geliştiğinde semptomları biraz farklı olabilir ve hastalık daha hızlı ilerleyebilir.

Huntington hastalığının semptomlarını kontrol altına almaya yardımcı olacak ilaçlar mevcuttur. Ancak tedaviler, durumla ilişkili fiziksel, zihinsel ve davranışsal çöküşü engelleyemez.

Belirti ve Semptomlar

Huntington hastalığı, genellikle geniş bir belirti ve semptom yelpazesine sahiptir; hareket, bilişsel ve psikiyatrik bozukluklara neden olur. Hangi semptomların ilk ortaya çıktığı kişiden kişiye büyük ölçüde değişir. Bazı semptomlar daha baskın görünür veya işlevsel yetenek üzerinde daha büyük bir etkiye sahiptir, ancak bu hastalığın seyri boyunca değişebilir.

Hareket Bozuklukları

Huntington hastalığı ile ilişkili hareket bozuklukları, hem istemsiz hareket problemlerini hem de istemli hareketlerdeki bozuklukları içerebilir, örneğin:

• Kore (İng: "Chorea") olarak ifade edilen istemsiz sarsılma veya kıvranma hareketleri
• Sertlik veya kas kontraktürü (distoni) gibi kas problemleri
• Yavaş veya anormal göz hareketleri
• Bozulmuş yürüyüş, duruş ve denge
• Konuşma veya yutma güçlüğü

İstemsiz hareketlerden ziyade istemli hareketlerdeki bozukluklar, bir kişinin çalışma, günlük faaliyetlerini gerçekleştirme, iletişim kurma ve bağımsız kalma becerileri üzerinde daha büyük bir etkiye sahip olabilir.

Bilişsel Bozukluklar

Huntington hastalığı ile sıklıkla ilişkilendirilen bilişsel bozukluklar şunları içerir:

• Görevleri organize etmede, planlamada veya bunlara odaklanmada zorluk
• Öğrenme eksikliği veya bir düşünceye, davranışa, eyleme takılıp kalma eğilimi
• Krizlere, düşünmeden hareket etmeye ve cinsel karışıklığa neden olabilecek dürtü kontrolünün olmaması
• Kişinin kendi davranışları ve yeteneklerinin farkında olmaması
• Düşünceleri işlemede veya doğru kelimeleri bulmada yavaşlık
• Yeni bilgileri öğrenmede zorluk

Psikolojik Bozukluklar

Huntington hastalığı ile ilişkili en yaygın psikiyatrik bozukluk depresyondur. Depresyon sadece kişiye Huntington hastalığı teşhisi konulmasına verilen bir tepki değildir. Bunun yerine, beyindeki hasar ve beyin işlevindeki müteakip değişiklikler nedeniyle depresyon ortaya çıkıyor gibi görünmektedir. Belirtiler ve semptomlar şunları içerebilir:

• Sinirlilik, üzüntü veya ilgisizlik duyguları
• Sosyal çekilme, sosyal aktivitelerden uzaklaşma
• Uykusuzluk
• Yorgunluk ve enerji kaybı
• Sık sık dile getirilen ölüm veya intihar düşünceleri

Diğer yaygın psikiyatrik bozukluklar şunları içerir:

• Obsesif-kompulsif bozukluk: tekrarlayan davranışlarla karakterize bir durum
• Yüksek ruh hali: aşırı aktivite, dürtüsel davranış ve abartılı özgüvene neden olabilen mani
• Bipolar bozukluk: değişken depresyon ve mani atakları olan bir durum
• Yukarıdaki bozukluklara ek olarak, Huntington hastalığı olan kişilerde, özellikle hastalık ilerledikçe kilo kaybı yaygındır.

Huntington hastalığının genç insanlarda başlangıcı ve ilerlemesi yetişkinlerdekinden biraz farklı olabilir. Hastalığın erken dönemlerinde sıklıkla ortaya çıkan sorunlar şunları içerir:

Davranış değişiklikleri

• Dikkat etmede zorluk
• Genel okul performansında sert, kayda değer düşüş
• Davranış sorunları

Fiziksel değişiklikler

• Yürümeyi etkileyen katı ve sert kaslar (özellikle küçük çocuklarda)
• Titreme veya hafif istemsiz hareketler
• Sık sık düşme veya sakarlık
• Nöbetler

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

Huntington hastalığı, tek bir gendeki kalıtsal bir kusurdan kaynaklanır. Huntington hastalığı, otozomal dominant kalıtılan bir hastalıktır; bu, bir kişinin bozukluğu geliştirmek için kusurlu genin yalnızca bir kopyasına sahip olmasının yeterli olduğu anlamına gelir.

Cinsiyet kromozomlarındaki genler haricinde, bir kişi her genin iki kopyasını alır - her ebeveynden bir kopya. Kusurlu bir gene sahip bir ebeveyn, genin kusurlu kopyasını veya sağlıklı kopyayı geçirebilir. Bu nedenle, ailedeki her çocuğun genetik bozukluğa neden olan geni alma şansı, eğer ebeveyn hasta ve heterozigot ise, %50'dir.

Semptom Başlangıcı ve Hastalığın İlerlemesinin Genetik Belirleyicileri

HTT'nin (Huntingtin Geni) keşfedilmesiyle, HD'nin (Huntington Hastalığı) klinik özellikleri, genotip-fenotip ilişkileri daha fazla "özgüllükle" araştırılarak daha iyi tanımlanabilir hale gelmiştir. Bu erken çalışmaların ana odak noktası, bir bireyin nörolojik semptomları ilk geliştirdiği yaş ile gendeki üçlü tekrarının (CAG) uzunluğu/sayısı arasındaki ilişkiyi anlamak olmuştur.

35 CAG'den az HTT allellerinin HD'ye neden olma riski oluşturmadığı bulunmuştur. 36-40 CAG içeren allelleri barındıran bireyler HD semptomları geliştirebilir veya geliştirmeyebilir; ancak yine de yaşamın ileri dönemlerinde semptomatik olma eğilimindedirler. Bununla birlikte, 40 CAG tekrarından daha fazla sayıda üçlü tekrarı içeren alellere sahip olan bireyler, yeterince uzun yaşarlarsa orta/ileri yaşlarda HD semptomları geliştireceklerdir. İlginç bir şekilde, HD'ye neden olan iki aleli (yani mutant HTT için homozigot) barındıran bireyler, tek bir aleli ve aynı CAG artış sayısına sahip kişilerle yaklaşık aynı yaşta semptomlar geliştiriyor gibi görünmektedir. Bununla birlikte, CAG mutasyonu için homozigotluğun daha şiddetli bir klinik seyre yol açtığı bildirilmiştir. Bu gözlemler dikkatlice düşünülmelidir çünkü çok az sayıda insanı temel alırlar, bunun nedeni homozigotluğun bu tarz hastalıklarda oldukça nadir olmasıdır.

İlginç bir şekilde, CAG artışının uzunluğu (CAG bir DNA tekrarı olduğu için uzun olması aynı zamanda tekrar sayısının fazla olduğunu ifade eder.) ile semptom başlangıç ​​yaşı arasında çarpıcı ve anlamlı bir ters orantı vardır; CAG artışları ne kadar uzun (fazla sayıda) olursa, tipik olarak daha erken semptomlar ortaya çıkar. En yaygın HD allelleri 40-50 polyQ içerir. Bu aralıkta, semptom başlangıç ​​yaşının % 50-70'i polyQ genişleme uzunluğu [Ç.N. Moleküler biyoloji terimlerini karıştırmamak için direkt çeviri yapılmıştır, polyQ ve CAG'daki genişleme/yayılma/esneme kavramları tekrar sayısının artışını ifade eder.] ile açıklanıyor gibi görünmektedir, geri kalanı diğer modifiye edici genler ve çevresel etkiler tarafından belirlenir. Daha uzun polyQ esnemelerinde, semptom başlangıç ​​yaşının daha da büyük bir oranı polyQ genişlemesinin uzunluğu ile açıklanır. PolyQ genişlemesinin uzunluğu, patolojinin ilerlemesini de etkiliyor gibi görünse de, arasındaki bağlantı, semptom başlangıç ​​yaşına göre daha zayıf bir etmen gibi görünmektedir.

CAG tekrarı genişlemesinin uzunluğunu klinik fenotip ile ilişkilendirme fikri, genetik öngörü için moleküler temelleri de ortaya çıkarmıştır. HD ile ilgili genetik çalışmalar, mutant HTT alelinin erkek germ hattı yoluyla kalıtımının genellikle dişi germ hattı yoluyla kalıtımdan daha şiddetli bir klinik gidişata yol açtığı şaşırtıcı bir fenomeni göstermiştir. Ortalama olarak, çocuklar babalarından 8 yıl önce HD semptomları yaşamaktadırlar. Bu çocuklarda CAG artışı/gerilimi daha da genişledi. CAG genişlemesinin "erkek germ hattı" boyunca genişleme eğiliminden sorumlu moleküler mekanizma hala tartışılmaktadır.

Cold Spring Harbor

Huntington'ın Mekanizmaları ve Patofizyolojisi

Huntingtin (HTT) Yapısı ve Görevleri

Normal polyQ tekrar uzunluğu 23 glutamin (Q23) olan Huntingtin proteini, moleküler ağırlığı 348 kDa olan toplam 3.144 amino asit içerir. Huntingtin, vücutta ifade edilir; ancak ifade miktarı hücre tipine bağlı olarak değişen seviyelerdedir. Proteinin farklı formları çekirdek ve sitoplazmada bulunabilir; Huntingtin bu kompartmanlar arasında yer değiştirir (İng: "translocation"). Huntingtin'in normal işlevleri hala tanımlanmaktadır. Normal proteinin sinir sisteminin gelişimindeki kritik rolünün araştırılması; beyinden türetilmiş nörotrofik faktör (BDNF) üretimini ve taşınmasını etkileme yeteneği, hücre adezyonundaki rolü de dahil olmak üzere bazı geniş biyolojik fonksiyonları ortaya çıkarmıştır. Bunun yanında, bu süreçlerdeki proteinin spesifik biyokimyasal fonksiyonları ve bu biyokimyasal fonksiyonların yapısal temeli büyük ölçüde bilinmemektedir.

PolyQ tekrar genişlemesine yanıt olarak normal Huntingtin fonksiyonunun kaybı veya modülasyonu da Huntington hastalığında rol oynayabilir. Bununla birlikte, Huntington hastalığı esas olarak toksik bir fonksiyon kazancı hastalığı olduğundan, polyQ tekrar genişlemesinin getirdiği yeni Huntingtin aktiviteleri, protein yapısındaki değişikliklerle bir şekilde bağlantılı olmalıdır ve çoğu araştırma, bu kritik konformasyonel değişiklikleri tanımlamaya odaklanmıştır.

Huntingtin, doğası gereği düzensiz segmentler (ekzonlar) ile rastgele bir şekilde sıralanmış ve doğrusal organize edilmiştir; prion benzeri etkileşimlerde olduğu gibi katlanmış alanlar arasındaki etkileşimlerin bir sonucu olarak daha fazla katlanma meydana gelebilir. Bilinen sıralı alanlar; makromoleküller için bağlayıcı motifler olan, diğer birçok proteinde de bulunan $\alpha$ -sarmal HEAT (Huntingtin, uzama faktörü 3, protein fosfataz 2A ve TOR1) tekrarları kümeleridir. HEAT tekrarlarının tam sayısı, konumu ve bunların, açıklanan çok sayıda Huntingtin proteininin "partnerine" bağlanmadaki rolleri hakkında büyük ölçüde belirsizlik vardır. HEAT tekrarlarının kümelerini ayırmak yani sıralı HEAT domainlerini birbirinden uzaklaştırmak, düzensiz yapı genişlemelerine sebep olur ve böylece bazı domainlerin görevleri, HEAT domainlerini ayırmaktan ileri gelen eksik fonksiyonlardan tanımlanmıştır; bunların bilinen işlevleri: proteolitik kesme, fosforilasyon ve glikosilasyon gibi translasyon sonrası modifikasyonlar (PTM'ler) için domain olmaktır. Proteinin bu düzensiz segmentlerinde yoğunlaşan çok sayıda PTM bölgesi, protein aktivitesinin regülasyonu, "down" regülasyonu (işlevin azaltılması) ve hücresel yapılarla bölmelere hedeflemenin (İng: "Protein Targeting") oldukça karmaşık ve etkileşimli yolları için gerekli potansiyel domaini ifade eder.

Nature

Parçalara ayırma anlamına gelen proteolitik fragmantasyonun özellikle yaygın bir PTM olduğu gösterilmiştir ve yapısal olarak erişilebilir yerlerdeki kaspazlar, kalpainler ve diğer endoproteazlar tarafından gerçekleştirilen parçalamalardan ortaya çıkan çeşitli N-terminal fragmentleri tarif edilmiş; bunların toksisitedeki olası rolleri araştırılmıştır. Bunlar arasında özellikle en önemli olanı, HTT'nin ilk eksonu tarafından kodlandığı için kolaylık sağlamak amacıyla "HTT ekson1" olarak adlandırılan yaklaşık 100 amino asitlik bir N-terminal fragmentidir. Çeşitli şekillerde üretilebilen HTT ekson1 ve ilgili fragmentler, üç tanımlı sekanstan, düzensiz bölgelerden oluşur: HTTNT veya N17 olarak bilinen 17 amino asitlik bir N terminal segmenti, muhtemelen hücrede 16 adet parçaya hızla yıkılır, bunun yanında diğer segment ise başlatıcı metiyoninin enzimatik olarak uzaklaştırılmasıyla; değişken uzunlukta bir CAG tekrar kodlu polyQ segmenti olan, 51 amino asitlik bir prolin zengin domaindir (PRD). HTTNT, membran hedefleme, şaperonlara bağlanma, nükleer transport ve ayrıca potansiyel düzenleyici PTM'lerin oligomer oluşumunun yapısal temelini kurmak gibi birçok role sahiptir.

HTTNT peptidi, monomerik durumda düzensiz olmasına rağmen, membranlar üzerinde veya kendiliğinden birleştiğinde alfa helikal bir yapı halini alabilir. HTT ekson1 gibi monomerik peptitlerdeki polyQ dizileri, yoğunlaşmış, düzensiz bir durumu tercih etme eğilimindedir. PolyQ tekrarının normal Huntington'da önemli bir işlevi olup olmadığı belirsizliğini korumaktadır. Son olarak, HTT ekson1 PRD, bazı "cascade" (Cascade, birçok proteinin ve ikincil sinyalci molekülün görev aldığı hücre sinyal iletim yollarıdır.) elemanlarına bağlanma domainidir. Monomerik HTT ekson1'deki PRD'nin, kuvvetli bir bağlanma motifi içerdiği bilinen ve yaygın bir konformasyonu olan, bozukluğun dalgalanan segmentlerinde ve poliprolin tip II sarmalında mevcut olması muhtemeldir. Huntington hastalığının gelişiminden sorumlu olan polyQ genişlemesi tarafından tetiklenen alternatif HTT ekson1 konformasyonlarının doğası tartışılmaya devam etmektedir.

Tüm tekrar uzunluklarının polyQ sekanslarının spesifik konformasyonlarını edinmeye karşı olan genel direnci göz önüne alındığında, monomerik HTT ekson1'in genişletilmiş polyQ'su içinde spesifik bir toksik konformasyonun nasıl tercih edilebileceği açık değildir. PolyQ tekrar uzunluğuna bağlı monomerik HTT ekson1'de daha karmaşık yapısal etkiler teorik olarak mümkündür ancak oluşturulması pratik olarak zordur. Bunun tersine, HTT ekson1'in çeşitli kümelenmiş yapıları kolaylıkla oluşturma konusunda yaygın olarak bildirilen yeteneği, toksisiteye aracılık edebilecek bir dizi makul aday fikir sunar. Bu kümelenme, Huntington hastalığını; Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, amiyotrofik lateral skleroz (ALS) ve süngerimsi ensefalopatiler dahil olmak üzere bir protein kümelenmesi faktörüne sahip diğer nörodejeneratif hastalıklara bağlar.

Huntington Hastalığının Patofizyolojisi

Önemli miktarda veri, Huntingtin parçalanmasının Huntington hastalığının patojenetik mekanizmasında önemli bir erken adım olduğunu göstermektedir. Protein fragmentleri olan parçalar, hastalığın tüm tam uzunluktaki Huntingtin fare modellerinde ve ayrıca genç bir presemptomatik fare modelinin tüm beyin bölgelerindeki protein kümelerinin saptanmasından önce tespit edilebilir; ayrıca insanlarda ölüm sonrası, beyinlerinden bu fragmentler izole edilmişlerdir.

Hücre tipleri arasındaki Huntingtin fragmentlerinin nispi konsantrasyonu, kısmen HTT ekspresyonu seviyesine bağlıdır; glial hücrelere göre nöronlarda daha yüksek olan ifade düzeyinin, baskın nöronal patolojiye katkıda bulunma olasılığı yüksektir. En küçük Huntingtin fragmenti, bir HTT ekson 1 proteininin üretimine yol açan anormal bir "splice" yoluyla üretilir. Diğer fragmentler, kapsamlı bir şekilde çalışılmış kaspazlar, kalpainler ve diğer proteazlar tarafından bölünme yoluyla oluşturulanlara karşılık gelir.

Huntingtin (tam uzunluktaki formu ve fragmentler), birçok yerde posttranslasyonel olarak değiştirilir ve bu işlemler, genişletilmiş polyQ segmentinden etkilenebilir ve karşılığında toksisitesini etkileyebilir. Bazı kanıtlar, polyQ segmentinin, Huntingtin'in yapısal özelliklerinin ve kesim şeklinin değiştirilmesi yoluyla PTM'leri etkilediği fikrini destekler. Protein fragmentlerinin hücre-otonom patojenetik (Hücrelerin kendiliğinden hastalık oluşturması ve fonksiyonlarını yitirmesi.) süreci başlatmak için gereken konsantrasyon eşiğine kadar birikme olasılığı: Huntingtin proteininin ekspresyon seviyesine, yanlış splicing olayının meydana gelme derecesine, spesifik proteaz aktivitelerine ve yol modifikasyonunun varlığına bağlı olacaktır. Gelişiminin hem zamana hem de polyQ tekrar uzunluğuna bağlı olması beklenen Huntington hastalığında sitotoksisiteden sorumlu olan Huntingtin fragmentlerinin fiziksel durumu, halen tanımlanmayı beklemektedir.

PolyQ genişlemesinin; monomerik Huntingtin fragmentlerinin ve normal polyQ uzunluklarına sahip fragmentlerin erişemeyeceği toksik bir konformasyonu benimsemesini sağladığına dair ilk öneriler, gözlemlere dayalı değildi. Böyle dinamik ve esnek bir molekülde polyQ tekrar uzunluğuna bağlı konformasyonel değişikliğin güvenilir bir şekilde tespit edilmesi, hem in vitro hem de in siliko olarak epey zordur. Bu nedenle, düzensiz polyQ dizisindeki tekrar uzunluğu artışının, konformasyonel dinamikleri bu kadar belirgin şekilde nasıl değiştirebileceği açık değildir. Öte yandan, kümelenme modelinde "çekirdeklenme " gereksinimi, tekrar uzunluğundaki çok küçük artışlara yanıt olarak hastalık riski ve hastalığın semptomlarının başlama ​​yaşındaki önemli gecikmeler için bir açıklama sağlayabilir. PolyQ tekrar uzunluğu ve konsantrasyonu arttıkça, amiloid oluşumunun "çekirdekleşmesine" kadar geçen zaman kısalır. Bir hücrenin, mutant Huntingtin'in toksik etkilerine yenik düşme (işlevlerini yitirme) olasılığı, Huntingtin proteininin veya bunun bir fragmentinin bu patolojik olayları tetiklemek için gereken konsantrasyon eşiğine ulaşıp ulaşmadığına bağlıdır.

Hücrenin mitotik tutuklukta (G0 evresi) olup olmadığı, CAG tekrar genişlemesinin boyutu, anormal eklemenin meydana gelme derecesi, proteoliz yoluyla Huntingtin fragmentlerinin üretimi, PTM'lerin işlevleri, mutant Huntingtin ekspresyon seviyesi gibi çeşitli faktörler hastalık başlangıcını etkileyebilir. Diğer hücreler, ağ dengesizliğine [Ç.N. Burada ifade edilen dengesizlik, mutant Huntingtin agregatları nedeniyle meydana gelen sinir iletimindeki aksaklıklardır.] yol açan sinaptik iletimdeki değişiklikler gibi, fonksiyonlarının işlevsiz hale getirilmesi yoluyla bu süreçten etkilenebilir (hatalı katlanmış prionlardakine benzer bir süreç.).

Nature

Huntingtin fragmentlerinin kendi kendine agregasyonu için gerekli konsantrasyon eşiği polyQ tekrarlarının uzunluğu arttıkça azalır ve bu süreçle tutarlı olarak Huntington hastalığı olan genç hastalarda yani 20 yaşın altında teşhis konulan bireylerde beynin daha fazla alanı etkilenir. Genç tipi Huntington'a sahip bireyler, hastalığın adult-onset (erişkinlikte başlayan) formu olanlarına göre daha uzun CAG tekrar genişlemeleri taşırlar. Somatik instabiliteden dolayı, CAG genişlemesi nedeniyle Yetişkinlikte Başlayan Still hastalığı olan bireylerin belirli beyin bölgelerinde oldukça ilerlemiş CAG tekrarları mevcuttur.

Huntington hastalığının fare modellerinde hücrelerin giderek bozulmaya devam etmesi anlamına gelen somatik yayılmanın araştırılması; postmitotik nöronlarda somatik yayılmanın meydana geldiğini, bu durumun işlevsel bir onarım sistemindeki aksamaya bağlı olduğunu ve bu sürecin bir "hastalık değiştirici" olarak işlev gördüğünü göstermiştir. Somatik yayılmanın insan hastalığının başlangıcını ve ilerlemesini ne ölçüde etkilediği bilinmemektedir, ancak onu etkileyen faktörlerin etkilenen hastalarda da hastalık değiştiriciler olarak işlev görmesi muhtemeldir. Çeşitli raporlar büyük, Huntingtin içeren inklüzyonların sitotoksisite ile ilişkili olmadığına ve hatta koruyucu olabileceğine dair kanıtlar sağlamıştır. Bununla birlikte, yukarıda tartışıldığı gibi, ışık mikroskobu ile görülemeyecek kadar küçük olan ve bu nedenle bu çalışmaların çoğunda tespit edilemeyen tekli amiloid fibrilleri dahil olmak üzere birçok kümelenmiş öncü yapı mevcuttur.

Fare modellerinde veya in vivo hastalarda tespit edilebilen boyutun altında olan çeşitli oligomerik ve kümelenmiş Huntingtin formlarını izlemek mümkün olmasa da, belirli bir hücre tipindeki inklüzyonların gözlemlenmesi, bir dizi amiloid fibrilinin daha küçük kümelenmiş bir dizi boyunca uç noktaya ilerlediğine dair kanıt sağlar. İnklüzyonlar, oldukça genişletilmiş CAG tekrarları taşıyan fare modellerinde çok çeşitli periferik dokularda oluşur. Bu inklüzyonlar, ağırlıklı olarak mitotik tutukluğa (G0 evresi) giren hücrelerde meydana gelir, bu da hücre bölünmesinin patogenetik süreci geciktirdiğini düşündürür.

Nature

Teşhis Yöntemleri

Huntington hastalığı, klinik değerlendirme, varsa aile öyküsü ve çoğu durumda HTT'de CAG genişlemesinin varlığı için yapılan genetik testler sayesinde teşhis edilir. Durumu karakterize eden semptom üçlüsü, en tipik kore olmak üzere motor işlev bozuklukları, dikkat ve duygu tanıma ile ilgili sorunlar gibi bilişsel bozukluklar ve ilgisizlik ve körelmiş duygulanım gibi nöropsikiyatrik bozukluklardır. Nörogörüntüleme ve diğer testler, öncelikle diğer koşulları ekarte ederek tanıyı destekleyebilir ancak özellikle bilinen bir aile öyküsü ve pozitif bir genetik testi olan bir bireyin karakteristik bir tablosu varsa, bu görüntüleme yöntemleri gerekli değildir. Bununla birlikte, diğer önemli değişikliklerin yokluğunda simetrik striatal atrofiyi ve serebral kortikal gri cevher ve subkortikal beyaz cevher gibi daha az derecede diğer subkortikal bölgelerdeki atrofileri gösteren bir MRI veya BT taraması, Huntington teşhisini kuvvetle düşündürür. Hastalık ve değişiklikler "motor fonksiyon belirtilerinin başlangıcı"ndan önce bile tespit edilebilir.

Cold Spring Harbor

Teşhis İçin Genetik Test

Genetik test, koşullara bağlı olarak teşhis veya tahmine dayalı olabilir. Bir hastada Huntington hastalığının tipik özellikleri varsa, en yararlı doğrulayıcı tanı testi CAG-tekrar testidir. Pozitif bir sonuç hasta ve ailesi için kabullenmesi zor olabilir, bu nedenle hazırlıklı olmaları için hastalık hakkında önceden bilgi verilmesi genellikle en iyisidir. Doğrulayıcı genetik test negatifse, hastanın semptomlarının diğer olası nedenlerini tespit etmek için bir hareket bozuklukları uzmanına sevk edilmesi gerekebilir.

Ailesel Geçmiş

Huntington hastalığının teşhisi geleneksel olarak motor belirti ve semptomlara dayanmaktadır. Motor becerilerle alakalı semptomlar nörolojik muayene ile güvenilir bir şekilde belirlenebilir ve ölçülebilir, motor bulgular ve testleri oldukça hassas ve spesifiktir çünkü önceden nörolojik zorlukları olmayan çoğu birey için başlangıç UHDRS toplam motor skoru sıfıra yakın veya en azından düşük ve stabil olur. Bununla birlikte, Huntington hastalığının bilişsel ve duygusal özelliklerin fonksiyonel yetersizliğe neden olmadaki önemi ve dolayısıyla bu özelliklerin tanıya dahil edilmesinin önemi, giderek artan bir şekilde kabul görmektedir. Hastanın bilişindeki değişiklikler özellikle önemlidir, ancak temel bilişsel yetenekler büyük ölçüde değiştiği için bazen belgelenmesi zordur. Duygusal özellikler bazı kişilerde önemli olabilir ancak tanıya dahil edilmesi zordur çünkü Huntington hastalığı ile ilgili olmayan birçok faktör duyguyu etkiler.

Motor Fonksiyon Bozuklukları

Huntington hastalığında motor bozukluk, iki ana bileşene sahip olarak kavramsallaştırılabilir. İlk bileşen istemsiz hareket bozukluğudur; Kore (Chorea) yetişkin hastalarda yaygındır, ancak genç hastalarda fazla rastlanan bir olgu değildir; genellikle hastalığın seyrinin erken döneminde başlar. İkinci bileşen, istemli hareketlerin bozulmasından oluşur ve uyumsuzluk ile bradikineziyi içerir. Bozukluk en çok erken başlayan hastalıkta (uzun CAG genişlemelerine bağlı), özellikle genç Huntington hastalığında belirgindir ve ayrıca daha yaygın tür olan yetişkinlikte başlayan türünün geç evrelerinde de gözlenir. Buna karşılık kore genellikle semptom ağırlığını ifade eden grafiklerde plato benzeri görünüme neden olur ve daha çok parkinsonizm, distoni ve kas sertliğinin baskın olduğu hastalığın geç evrelerinde sıklıkla azalır. İstemli hareketlerdeki motor bozukluk, koreden daha istikrarlı bir şekilde ilerler ve fonksiyonel yetersizliği koreden daha açık gösterir.

Bilişsel Bozukluklar

İnce motor problemlerine benzer şekilde bilişsel zorluk, Huntington hastalığının teşhis edilebilir motor belirtilerinin başlangıcından yıllar önce ortaya çıkabilir. Motor bozukluk gibi, bilişsel gerileme de kademeli olarak ilerler. Huntington hastalığında bilişsel engelliliğin özellikleri, vasküler demans ve Parkinson hastalığı gibi striatal-subkortikal (Bazal gangliyonlar ve beyindeki beyaz madde) beyin patolojisi ile ilişkili bozukluklara benzer, ancak Alzheimer hastalığından farklıdır. Huntington hastalığı olan hastalarda dikkat çeken sorunlar, bilişsel yavaşlamanın yanı sıra dikkat, zihinsel esneklik, planlama ve duygu tanıma sorunlarıdır. Yeni bilgilerin öğrenilmesi ve geri kullanılması azalır, ancak Alzheimer hastalığından farklı olarak, unutkanlık belirgin değildir. Huntington hastalığında konuşma kesintiye uğrayabilse de nispeten korunur. Bilişsel kayıplar genellikle kişinin kendi eksikliklerinin farkında olmamasını ve disinhibisyonu (Kişinin genel ahlak yargılarını ve etiklerini dikkate almama durumu) içerir. Bu nedenle, Huntington hastalığı olan hastalar sosyal bağlarını koparabilir, konuşmaya katılımı azalabilir ve zihinsel gelişimi yavaşlayabilir, buna genellikle dürtüsellik eşlik eder.

Nöropsikiyatrik Bozukluklar

Huntington hastalığının nöropsikiyatrik özellikleri motor veya bilişsel özellikler kadar tutarlı değildir, ancak önemli aksaklıklara neden olabilir, hastalığın erken dönemlerinde belirginleşebilir ve hatta başlangıç ​​özellikleri olarak ortaya çıkabilir. Depresyon çok yaygındır ve bazı depresif belirtiler, hastalığın seyrinin bir noktasında hastaların % 50'sine kadar bildirilir. Huntington hastalığında majör depresyon klinik olarak hastalığı olmayan bireylerdeki depresyona benzer ve tedavisi de benzerdir. Sinirlilik sık görülür ve bir semptom olabilir. Apati yaygındır ve özellikle hastalığın sonraki aşamalarında, genellikle ciddi ve ilerleyicidir. Özellikle, TRACK-HD çalışması (Huntington hastalığı açısından "hastalıklı" aleli taşıyan ancak henüz belirti göstermeyen bireylerin semptomları geliştirme süresi, sırası açısından izlendiği bir araştırma) apatinin presemptomatik Huntington hastalığı olan kişilerde bir özellik olduğunu göstermiştir. Bazen "yürütücü bölme" yani "frontal lob" sorunları olarak tanımlanan nöropsikiyatrik semptomlar, hastalığın erken evresindeki işlevsel düşüşle önemli ölçüde ilişkilidir. Daha az yaygın olan belirtiler, sanrılı depresyon veya şizofreni benzeri psikoz gibi daha ciddi psikiyatrik problemlerdir. Bu koşullar, yatarak tedavi gerektiren, psikiyatrik tedaviyi içeren akut tedavi gerektirebilir.

Nature

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

Huntington hastalığının seyrini hiçbir tedavi değiştiremez. Ancak ilaçlar bazı hareket semptomlarını ve psikiyatrik bozuklukları azaltabilir; birden fazla müdahale, kişinin yeteneklerindeki değişikliklere belirli bir süre uyum sağlamasına yardımcı olabilir.

İlaçlar, genel tedavi hedeflerine bağlı olarak muhtemelen hastalığın seyri boyunca kontrol edilecektir. Ayrıca, bazı semptomları tedavi eden ilaçlar, diğer semptomları kötüleştiren yan etkilere neden olabilir. Tedavi aşamaları düzenli olarak gözden geçirilmeli ve güncellenmelidir.

Nature

Hareket Bozuklukları İçin İlaçlar

Hareket bozukluklarını tedavi eden ilaçlar şunları içerir:

• Hareketi kontrol etmeye yönelik ilaçlar, Huntington hastalığı ile ilişkili istemsiz sarsıntı ve kıvranma hareketlerini (kore) bastırmak için Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından özel olarak onaylanan tetrabenazin ve deutetrabenazin içerir. Ancak bu ilaçların hastalığın ilerlemesine herhangi bir etkisi yoktur. Olası yan etkiler arasında uyuşukluk, huzursuzluk ve depresyon veya diğer psikiyatrik koşulları kötüleştirme veya tetikleme riski yer alır.
• Haloperidol ve flufenazin gibi antipsikotik ilaçlar, hareketleri baskılayıcı yan etkiye sahiptir. Bu nedenle kore tedavisinde faydalı olabilirler. Ancak bu ilaçlar istemsiz kasılmaları (distoni), huzursuzluğu ve uyuşukluğu daha da kötüleştirebilir.
• Risperidon, olanzapin ve ketiapin gibi diğer ilaçlar, daha az yan etkiye sahip olabilir ancak yine de semptomları kötüleştirebileceklerinden dikkatli kullanılmalıdır.
• Kore'yi baskılamaya yardımcı olabilecek diğer ilaçlar arasında amantadin, levetirasetam ve klonazepam bulunur. Bununla birlikte, yan etkiler kullanımlarını sınırlayabilir.

Psikiyatrik Bozukluklar İçin İlaçlar

Psikiyatrik bozuklukları tedavi etmek için kullanılan ilaçlar, bozukluklara ve semptomlara bağlı olarak değişecektir. Olası tedaviler şunları içerir:

• Antidepresanlar arasında sitalopram, essitalopram, fluoksetin ve sertralin gibi ilaçlar bulunur. Bu ilaçların ayrıca obsesif kompulsif bozukluğun tedavisi üzerinde bazı etkileri olabilir. Yan etkiler mide bulantısı, ishal, uyuşukluk ve düşük tansiyonu içerir.
• Ketiapin, risperidon ve olanzapin gibi antipsikotik ilaçlar şiddetli duygusal atakları, ajitasyonu ve diğer duygu durum bozukluklarını veya psikoz semptomlarını bastırabilir. Ancak bu ilaçların kendileri de farklı hareket bozukluklarına neden olabilir.
• Bipolar bozuklukla ilişkili mani ve depresyonu önlemeye yardımcı olabilecek duygu durum dengeleyici ilaçlar arasında divalproeks, karbamazepin ve lamotrijin gibi antikonvülsanlar bulunur.

Terapi Yöntemleri

Psikoterapi

Bir psikoterapist - bir psikiyatrist, psikolog veya klinik sosyal hizmet uzmanı - davranış sorunlarına yardımcı olmak, başa çıkma stratejileri geliştirmek, hastalığın ilerlemesi sırasında beklentileri yönetmek ve aile üyeleri arasında etkili iletişimi kolaylaştırmak için konuşma terapisi sağlayabilir.

Konuşma terapisi

Huntington hastalığı, konuşma, yemek yeme ve yutma için gerekli olan ağız ve boğaz kaslarının kontrolünü önemli ölçüde bozabilir. Bir konuşma terapisti, net konuşma yeteneğini geliştirmeye yardımcı olabilir veya günlük öğelerin ve aktivitelerin resimleriyle kaplı bir tahta gibi iletişim araçlarını kullanmayı öğretebilir. Konuşma terapistleri, yemek yeme ve yutmada kullanılan kaslarla ilgili zorlukları da ele alabilir.

Fizik Tedavi

Fiziksel bir terapist güç, esneklik, denge ve koordinasyonu artıran uygun ve güvenli egzersizler öğretebilir. Bu egzersizler, hareketliliğin mümkün olduğu kadar uzun süre korunmasına yardımcı olabilir ve düşme/sakarlık riskini azaltabilir.

Uygun duruşla ilgili talimatlar ve postürü iyileştirmek için desteklerin kullanılması, bazı hareket problemlerinin ciddiyetini azaltmaya yardımcı olabilir.

Yürüteç veya tekerlekli sandalye kullanılması gerektiğinde, fizyoterapist, cihazın uygun kullanımı ve duruş hakkında talimatlar verebilir. Ayrıca, egzersiz rejimleri yeni hareketlilik düzeyine uyacak şekilde uyarlanabilir.

Gözetmenlik terapisi

Bir gözetmen terapist, Huntington hastalığı olan kişiye, aile üyelerine ve bakıcılara, işlevsel yeteneklerini geliştiren yardımcı cihazların kullanımı konusunda yardımcı olabilir. Bu stratejiler şunları içerebilir:

• Evde kritik yerlere koyulan korkuluklar
• Banyo ve giyinme gibi aktiviteler için yardımcı cihazlar
• Sınırlı ince motor becerileri olan insanlar için uyarlanmış yeme ve içme kapları

Müddet Tahminleri (Prognoz)

Huntington hastalığı, giderek kötüleşen bir hastalıktır. Yukarıda da anlattığımız gibi, şu anda hastalığın seyrini yavaşlatabilecek, durdurabilecek veya tersine çevirecek hiçbir tedavi yöntemi yoktur. Huntington hastalığına sahip kişiler, semptomların başlangıcından sonraki 10-30 yıl içinde genellikle hayatlarını kaybederler. Ölüm sebebi, genellikle zatürre gibi enfeksiyon hastalıkları ve düşmeye bağlı yaralanmalardır.

Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)

CAG tekrar genişlemesinin genetik doğrulaması, Huntington hastalığının modern epidemiyolojik ölçümlerinin ayırt edici özelliğidir. Doğru yaygınlık tahminleri, hastalığın başlangıcının nörolojik değerlendirmesi ile birlikte kapsamlı genetik testlere bağlıdır. Hem genetik hem de klinik tanı standartlarını içeren yaygınlık çalışmaları, Batı toplumlarında 100.000'de 10.6-13.7 kişinin veya 7.300'de 1'in etkilendiğini göstermektedir.

Genetik (moleküler) tanılardan yararlanan prevalans çalışmaları, tek başına klinik ölçümleri kullananlara göre daha yüksek hastalık oranları bildirmektedir. Kapsamlı analizler, son yirmi yılda Huntington hastalığının prevalansında tutarlı bir artış olduğunu ve bu artışın genetik testin daha geniş kullanılabilirliğiyle aynı zamana denk geldiğini göstermektedir. Aile öyküsü bir zamanlar tanımlayıcı tek tanı kriteri olduğu için, moleküler tetkikler öncesi prevalans tahminleri, şu anda genetik olarak teşhis edilen hastaların en az % 5-8'ini temsil ettiği kanıtlanmış olan sporadik veya de novo vakaları muhtemelen dışlamıştı. Özellikle, genetik test, aile öyküsünün eksik olduğu ve popülasyondaki demans ile diğer nörodejeneratif bozuklukların daha yüksek oranları nedeniyle nörolojik tanısı daha zor olabilen yaşlı popülasyonda geç başlayan Huntington hastalığının tespit edilmesini sağlamıştır.

Yaşlanan popülasyonlar ve daha uzun hasta sağkalımı, gelişmiş vaka tespitine ek olarak yaygınlığın artmasına da katkıda bulunabilir. Huntington hastalığı insidansının Batı toplumlarında her yıl milyonda 4.7-6.9 yeni vaka olduğu tahmin edilmektedir, ancak insidansın aynı zamanda premoleküler çalışmalardaki artışları temsil eden noktanın prevalansa paralel olarak artıp artmadığı belirsizdir.

Nature

Huntington hastalığı tüm popülasyonlar için endemiktir, ancak Avrupa kökenli bireyler arasında çok daha yüksek sıklıkta görülür. Japonya, Hong Kong ve Tayvan'da Huntington hastalığı, milyonda yalnızca 1-7 kişide, yaklaşık olarak Avrupa ve Kuzey Amerika'dakinin onda bir oranında teşhis edilir. Güney Afrika'da da siyahlar, beyaz ve karma ülke alt popülasyonlarından daha düşük oranlarla hastalığa yakalanır. Bu farklılıklar, Huntington hastalığının Avrupa kökenli olanlar arasında (100.000'de 17.2 vaka), nüfusun etnik olarak farklı geri kalanından (100.000'de 2.1 vaka) çok daha yaygın olduğu Kanada'daki British Columbia'da gösterildiği gibi ataya özgüdür. Afrika ve Asya'daki diğer popülasyonlardan alınan epidemiyolojik veriler, vaka çalışmaları veya yerel klinik incelemelerle sınırlıdır bu nedenle dünya genelinde Huntington hastalığının genel yaygınlığı veya insidansı belirsizliğini korumaktadır.

Önlem Yöntemleri

Huntington hastalığı, mutasyonlara bağlı olarak ortaya çıkan genetik bir hastalık olduğu için ve bir birey (şimdilik) genlerini değiştiremediği veya gen değişimini kontrol edemediği için, Huntington hastalığını önlemenin herhangi bir yolu bulunmamaktadır.

Etimoloji

Hastalığın ismi, 1872 yılında bu hastalığı ilk defa Long Island'ın East Hampton sakinleri arasında teşhis eden George Huntington'dan gelmektedir. Huntington sözcüğü Eski İngilizcede "avlanma mülkü" anlamına gelmektedir.