HOX Geni Nedir? Organlar Nerede ve Nasıl Oluşmaları Gerektiğini Nereden Biliyorlar?

Her organizmanın kendine özgü bir vücut yapısı vardır. Kollar ve bacaklar gibi özel vücut yapıları genel görünüm açısından benzer olsa da (nihayetinde her ikisi de kas ve kemikten yapılmıştır), şekilleri ve detayları farklıdır. Bir embriyo büyürken, vücudun farklı bölümlerinde yapıların nasıl geliştiğini belirleyen, "homeotik genler" adı verilen özel bir gen grubunun yaptığı işler sayesinde, kollar ve bacaklar farklı şekilde gelişir.

Bu "homeotik genler"in en meşhur ve önemlilerinden olan HOX geni, birbirinden farklı organizmaların normal embriyolojik gelişmelerini tamamlayabilmesi için gereken bilgiyi kodlayan, yüksek organizasyonlu canlılarda vücut şekillenmesi, organların oluşumu ve bunların vücut planı içinde olmaları gereken yerde bulunabilmelerini sağlayan, düzenleyici işlevde bir gen ailesidir. HOX genleri ("Hox genleri" olarak da yazılır), diğer genlere bağlanan transkripsiyonel düzenleyici (DNA'dan RNA'ya genetik bilgi aktarımı) faktörleri kodlamakta ve böylelikle hücre gelişmesine önemli katkı sağlamaktadır.^[1] Örneğin bir böceğin HOX genleri, o böceğin belli bir segmentinde hangi uzuvların oluşacağını (kol mu, anten mi, bacak mı, kanat mı, vb.) belirlemektedir.

Omurgalılarda HOX Genlerinin Önemi

Fareler ve diğer omurgalıların vücutları, eklembacaklılar kadar açık bir şekilde bölümlere ayrılmış olmasa da, omurgalı vücudunun belli bölgeleri tam da eklembacaklılar gibi gelişir: Örneğin omurlar, ilişkili tüm kasları ve kemikleriyle birlikte, embriyoda "somit" adı verilen, kendilerini tekrar eden birimlerden gelişir. HOX genleri (genellikle kombinasyon halinde), somit kimliğini tanımlamaya yardımcı olur ve onları vücutta nerede olduklarına bağlı olarak farklı şekilde gelişmeye yönlendirir.

Tıpkı eklembacaklılardaki HOX genlerinin, segmentleri; bacak, kanat veya anten büyütmeye yönlendirmesi gibi, omurgalılardaki HOX genleri de segmentleri kaburga veya bir sakrum oluşturmak (veya oluşturmamak) üzere bir araya gelen kemikleri büyütmeye yönlendirir.

University of Utah

Farelerde yapılan deneyler, HOX genlerinin omur kimliğini nasıl etkilediğini göstermektedir: Fare embriyolarında, Hox10 genleri "kaburga" programını (adeta bir bilgisayar programı gibi) kapatır. Genler, normalde omurların kaburgaların gelişmediği bel bölgesinde aktiftir ve omurların kaburga geliştirdiği sırt ortasında inaktiftir (yani bu spesifik HOX genlerinin aktif olduğu yerlerde kaburga oluşmaz). Hox10 paralogları deneysel olarak etkisiz hale getirildiğinde, bel omurlarından da kaburgalar üretilir. Doğada, buna benzer bir şey gerçekten de olmuş olabilir: Yılanlarda, Hox10 genleri kaburga bloke etme yeteneklerini kaybetmiştir; bu yüzden kaburgaları baştan kuyruğa kadar gelişir.

Wikimedia

HOX genleri, omurgalı gelişiminde çok daha fazla rol oynar. Bir kol ve bacak arasındaki farkı veya serçe parmağı ve başparmak arasındaki farkı belirlemeye yardımcı olurlar. Sinir sisteminde, rombomer adı verilen segmentli embriyonik yapılardaki ifadeleri, farklı beyin bölgelerinin gelişimini yönlendirir.

HOX genleri, bir görevi çok başarılı bir şekilde yerine getiren tek bir genin kopyalanmasının ve evrim yoluyla daha da fazlasını yapmak üzere değişmesinin büyüleyici bir örneğidir.

Meyve Sineklerinde Homeobox Geni Faaliyeti

Meyve sinekleri, tekrar eden birimlerden veya bölümlerden oluşan solucan benzeri canlılar olarak hayata başlar. Gelişimin başlarında, HOX genleri farklı segmentlerde işlevsel hâle gelir (buna "açılma" denir, tıpkı bir düğmenin açılması gibi). HOX gen aktivitesinin kalıpları, her segmente bir kimlik vererek, vücudun neresinde olduğunu ve hangi yapıların büyümesi gerektiğini söyler. Örneğin, kafada aktif olan genler ağız kısımlarının ve antenlerin büyümesini, göğüste aktif olan genler ise bacak ve kanatların büyümesini yönlendirir.

California Institute of Technology

HOX gen ifadesindeki değişiklikler, ilgili segmentin kimliğini değiştirir. Örneğin, meyvesineğinde göğsün ilk segmentinde normal olarak bacaklar, ikinci segmentinde bacaklar ve kanatlar, üçüncüsünde ise bacaklar ve yular yetiştirir. Üçüncü segmentteki HOX gen aktivitesi ikincidekiyle aynı yapıldığında, her iki segmentte bacaklar ve kanatlar büyür (yukarıdaki fotoğraflarda bu görülmektedir).

Meyve sineklerinde forkhead geni, embriyo aşamasında ifade edildiği zaman, baş oluşumunu düzenlemektedir. Ergin dönemde ise hücresel bağışıklığı düzenlemekte görev alır. Antennapedia (Antp) geni, baş gelişimini ve başta bulunan uzuvların şekillenmesini sağlar. Bu gen üzerinde meydana gelecek bir mutasyonun sonucunda, anten yapısı yerine ikinci bacağın oluştuğu görülebilir. Antp geni, ikinci toraks segmentinin yarısından itibaren yeterli miktarda ifade olabilirse, üçüncü toraks segmenti ortaya çıkmaktadır. Üçüncü toraks segmentinin yarısından sonra oluşmaya ederse de abdominal segmentler meydana gelmektedir. İfadenin yanlışlığı veya yetersizliği durumunda bu segmentlerin küçük bir form aldığı veya hiç oluşmadıkları da görülebilir. Drosophila embriyosunda HOX genlerinin segmentler halinde spesifik şekilde ifade edildiği görülür. HOX genlerinin vücut planında ortaya çıkardığı bu düzenlemeleri genel olarak anteriör-posteriör ve proksimal-distal düzenlemeler şeklinde adlandırılır.^{[2], [3], [4], [5]}

İlginç bir şekilde, HOX genleri kümeler halinde düzenlenmiştir. Tipik olarak, kromozom üzerindeki sıraları, vücut boyunca göründükleri sıra ile aynıdır. Başka bir deyişle, aşağıdaki görselde soldaki genler kafada, sağdaki genler ise kuyrukta kontrol düzeni oluşturmaktadır; yani genlerin kromozom üzerindeki sırası ile vücut planının sırası birebir örtüşmektedir.

University of Utah

Vücut Örüntüsünü Belirleyen Genler Nasıl Keşfedildi?

Vücutta bu şekilde işleyen düzenleyici bir mekanizma olduğu düşüncesini ilk kez ortaya atan kişi William Bateson'dır.^[6] Bateson, bir organın yerinde (yanlışlıkla) bir başka organın bulunması olayına homeosis adını vermiştir. Örneğin bir meyve sineğinin (Drosophila melanogaster) antenleri yerinde bacakları oluşması olayı, homeosise bir örnektir. Spesifik olarak bu olay, "bacak-antenlilik" anlamında antennapedi olarak da bilinir.

İlerleyen yıllarda Thomas Hunt Morgan'ın yine meyve sinekleri üzerinde yaptığı çalışmalarda, sineklerin vücut yapısında gerçekleşen ve o güne kadar ortaya konulmamış bir durum olduğu ortaya çıkarılmıştır: T1, T2 ve T3 olarak üç segmentten meydana gelen Drosophila melanogaster toraksının üçüncü segmenti, ikinci segment şeklinde oluşmaktadır! Normal olarak baş-toraks T1-T2-T3-abdomen olarak sıralanması uygun olan vücut planı, baş-toraks T1-T2-T2-abdomen olarak değişime uğramıştır. Bu mutasyona sebep olan genlere "bithorax" kompleksi ismi verilmiştir ve yaşanan bu değişime, genel olarak homeotik transformasyon adı verilmiştir; çünkü bu mutasyonlar sonucunda vücut kısımlarından biri, bir diğeri ile değişmektedir.

1980'li yıllarda ise Basel Üniversitesi’nden Walter Jacob Gehring ve ayrıyeten Indiana Üniversitesi'nden Matthew Scott ile Amy Weiner tarafından daha da fazla sayıda homeobox gen kümeleri tanımlanmaya başlanmıştır.^{[4], [1]} Bu araştırmacılar, ağız kısımlarının yerine ayakları, fazladan kanat çiftleri veya kanat yerine "yular" adı verilen iki çift denge organı olan sinekler de dahil olmak üzere, meyve sineklerindeki garip dönüşümleri inceleyerek, spesifik homeotik genleri keşfetmeyi başardılar.

Bu çalışmalar sonucunda, anten hücrelerinin bacak hücreleri olmak için gerekli tüm bilgileri taşıdığını görüldü. Bu, biyolojide genel bir ilkedir: Bir organizmadaki her hücrenin DNA'sında, organizmanın tamamını oluşturmak için gerekli tüm bilgiler bulunur.

"Homeobox" terimi etimolojik olarak, Bateson'ın "homeosis" sözcüğü ile, "korunmuş dizi" anlamında olan box kelimelerinden oluşturulmuştur. Homeobox genleri, evrimsel süreçte aşırı korunmuş bir gen grubudur/ailesidir. "Aşırı korunma", birbirinden uzak akrabalarda bile aynı gen gruplarının neredeyse birebir olarak bulunması anlamına gelmektedir. Örneğin kuşlar, böcekler ve insanlar gibi hayvanların hepsinde, çimenlerde, mantarlarda (büyük bir kısmı sonradan yitirmişlerdir), ağaçlarda ve protistalarda aynı genleri bulmak mümkündür.^{[4], [1], [7]}

Bu bölgenin bu kadar sıkı korunmasının nedeni, bölgenin fonksiyonel öneminin evrimsel esnekliğini azaltıyor olmasıdır: Bu bölgede meydana gelen değişimler, canlı için aşırı köklü değişimlerdir ve bu nedenle çok iyi bir neden olmadıkça (ki canlılık tarihinde neredeyse hiç olmamıştır), bu genin değişmesi için de bir neden (yeterli bir evrimsel gerekçe) oluşamamaktadır.

Homeobox, Homeotik ve HOX Arasında Ne Fark Var?

Araştırmacılar, meyve sineklerindeki homeotik transformasyonlara neden olan DNA dizilerini incelerken, hepsinin yaklaşık 180 bazdan oluşan benzer bir diziyi paylaştığını keşfettiler ve buna homeobox adını verdiler (bunlara "homeotik genler" de denir). Ancak sonradan keşfedilen gen dizilerinden bir tanesine de HOX adı verilince, terminoloji iyice birbirine girdi. İnternetteki popüler bilim kaynaklarının çoğunda (hatta bazı akademik kaynaklarda bile) "homeobox" ile "HOX" sözcükleri eş anlamlı olarak kullanılmaktadır. Bu kafa karışıklığının nedeni, "HOX" sözcüğünün kulağa "Homeobox" sözcüğünün kısaltması gibi gelmesidir (hatta bazı kaynaklara göre "HOX" isminin kökeni gerçekten de "homeobox"tır).^[8]

Ancak daha kafa karıştırıcı olan şey şudur: "Homoebox", hem HOX geni içerisindeki bir parçanın/sekansın adıdır, hem de HOX harici genlerde de bulunduğu için, bu bölgeyi barındıran genlerin genel adıdır. Bu nedenle hem kapsayıcı küme, hem de kapsadığı kümenin bir elemanı olarak görülebilir. Bu da terminolojik bir karışıklığa neden olmaktadır.

Homeobox: HOX Geni İçindeki Bir Bölge

Öncelikle ilk kısmı izah edelim: HOX genleri içerisinde "homeobox" adı verilen DNA sekansları vardır. Bu sekanslar, "homeodomain" adı verilen proteinleri kodlarlar (genelde 180 baz çifti uzunluğundaki homeobox içindeki bu kısım, genelde 60 baz çifti uzunluğundadır).

Homoeodomain, ökaryotlardaki düzenleyici proteinlerde bulunan, yaygın bir DNA'ya bağlanıcı yapısal motiftir.^{[9], [10]} Homeodomain proteinleri, gelişim açısından önemli olan çok sayıda gene bağlanarak, tranksripsiyonel (yani ifade ediliş biçimleriyle ilişkili) olarak onları kontrol ederler. Örneğin bu genler, canlının gelişimi sırasında genleri açıp kapatarak, bu gelişimsel süreçleri regüle ederler. Böylesi kritik bir fonksiyon; bitkiler, hayvanlar ve mantarların ortak atasında bir kez evrimleştikten sonra, neredeyse hiç değişmeden bütün torunlara miras kalmıştır.

Ama anlayacağınız, homeobox, "gelişimle ilişkili olan" (yani "homeotik") genlerin sekansı içindeki sadece bir parçadır. Bir diğer deyişle şu kelimeler "homeotik genler" olsaydı, büyük harfle yazılan koyu kısımlar "homeobox"ı temsil ederdi:

• gönDERilmek
• DERlemecilik
• kızmabiraDER
• kaptanıDERya

Bunu, aşağıdaki görselden görmek de mümkündür:

ResearchGate

HOX Genlerinin Sınıflandırılması

Araştırmacılar, diğer böcekler, solucanlar ve hatta memeliler dahil olmak üzere diğer türlerde homeobox'lara sahip genleri bulmak için DNA dizisi benzerliğini kullanmışlardır. Bu genler, hep birlikte HOX gen ailesini oluşturur. Örneğin insanlarda bulunan 39 adet HOX geni 4 ayrı kromozom üzerinde bulunur ve buna göre ailelere ayrılır:

• 7. Kromozom: Bunlara HOXA veya HOX1 veya HOXA@ genleri denir. Şunlardan oluşur: HOXA1, HOXA2, HOXA3, HOXA4, HOXA5, HOXA6, HOXA7, HOXA9, HOXA10, HOXA11, HOXA13
• 17. Kromozom: Bunlara HOXB veya HOXB@ genleri denir. Şunlardan oluşur: HOXB1, HOXB2, HOXB3, HOXB4, HOXB5, HOXB6, HOXB7, HOXB8, HOXB9, HOXB13
• 12. Kromozom: Bunlara HOXC veya HOXC@ genleri denir. Şunlardan oluşur: HOXC4, HOXC5, HOXC6, HOXC8, HOXC9, HOXC10, HOXC11, HOXC12, HOXC13
• 2. Kromozom: Bunlara HOXD veya HOXD@ genleri denir. Şunlardan oluşur: HOXD1, HOXD3, HOXD4, HOXD8, HOXD9, HOXD10, HOXD11, HOXD12, HOXD13

Mario Capecchi

Homeobox: HOX Gen Ailesini de İçeren Bir Gen Ailesi

Ne var ki "homeobox" adı verilen bu gen bölgelerini sadece HOX genlerinde görmemekteyiz. Yani spesifik genlerin içindeki homeobox kısımları sıkı sıkıya korunmuş olsa da, homeobox içeren genler evrimsel süreçte fazlasıyla çeşitlenmiştir. En popüler homeobox içerikli genler HOX genleridir (ki yukarıdan görebileceğiniz gibi bunlar da tek bir gene işaret etmez); ancak sadece HOX genlerinde homeobox bulunmaz.

Yani şu anlatım da doğrudur: Her HOX geni bir homeobox genidir; ancak her homeobox geni HOX geni olmak zorunda değildir. Yani birden fazla homeobox geni bulunmaktadır.^[11] Bu genler şöyle sıralanabilir:

• HOX genleri
• LIM genleri
• Pax genleri
• POU genleri
• Bunlar haricinde, örneğin insanlarda CERS, HNF, SINE, CUT, ZF, PRD ve NKL gibi homeobox genleri de bulunur.^{[3], [4], [1], [12]}

Konuyu daha iyi anlamak için, tarihini düşünebilirsiniz: Bilim insanları ilk olarak homeobox domain proteinlerini keşfetmişlerdir. Bunu keşfetmelerini sağlayan şey, başta da söylediğimiz gibi, mutant HOX genleri dolayısıyla farklı proteinlere sahip sinekleri inceliyor olmalarıdır. Bu mutantların vücut parçaları yanlış yerde olduğu için, bunlara "homeotik mutantlar" adını vermişlerdir. Buna sebep olan mutasyonları (ve o mutasyonların bulunduğu genleri) tespit ettiklerinde, hepsinin benzer bir motife sahip olduğunu görmüşlerdir ve bunlara "homeobox gen ailesi" adını vermişlerdir. Ancak keşfettikleri genler, özel bir homeobox gen grubudur - ki onlara bugün HOX genleri demekteyiz. Bunlar da diğer tüm homeobox genleri gibi, diğer genleri regüle etmektedirler.

Sorun, şurada başlamaktadır: Homeotik mutantları inceleyen bilim insanları, çok sayıda homeobox geni keşfetmiştir; ancak bu genlerin önemli bir bölümünün vücut parçalarını düzenlemekle doğrudan hiçbir ilgisi yoktur. İşte bu nedenle günümüzde bilinen homeobox genlerinin hepsi, mutasyona uğrarsa vücut planını bozmamaktadır. Ancak bu genlerden biri olan HOX genlerinde bir mutasyon meydana gelecek olursa, vücut planı değişmektedir. Yani şöyle tabir edilebilir: HOX geni (veya gen ailesi), homeotik transformasyona neden olan bir homeobox genidir (ve içerisinde bir "homeobox bölgesi" veya kısaca "homeobox" bulunur).

Homeobox Genlerinin Homeotik Olmayan İşlevleri

Kısa Boyluluk

Homeotik özelliği olmayan homeobox genlerine bir örnek verelim: Kısa boy, genel popülasyonun %2-3'ünü etkileyen, genetik ve çevresel faktörlerin etkilediği bir durumdur. Bu bağlamda yapılan araştırmalar, Short Stature Homeobox Gene (SHOX) , X ve Y kromozomlarının kısa kollarının psödootozomal (otomozal kalıtımı andıran bir çeşit eşeysel kalıtım biçimi) bölgelerinde yer aldığını ve X kromozomu inaktivasyonuna maruz kalmadığını göstermektedir. Bu gen mutasyonları sonucunda insanlarda Turner Sendromu (TS), İdiopatik Boy Kısalığı (İKB) ve Leri-Weill Diskondrosteozu (LWD) gibi hastalıklar oluşabilmektedir.^[13]

Kan Hücresi Üretimi

HOX genleri, embriyonik gelişimdeki etkilerine ek olarak kan hücrelerinin oluşumunda (hematopoez) da etkin görevi olan transkripsiyon faktörlerini kodlamaktadır. Örneğin, HOXA9 geni CD34+ (hematopoetik kök ve öncül hücrelerin taşımış olduğu yüzey belirteci (36) ) kemik iliği hücreleri içerisinde ve gelişmekte olan lenfositlerde ifade edilmektedir. Normal hematopoetik dokuda görülmekte olan CD34+ hücrelerde A, B ve C HOX genlerinin ifadesinin bulunduğu ancak D grubu HOX genlerinin ifadesinin bulunmadığı gözlenmiştir. Bu bakımdan her bir HOX geninin gerektiğinden daha fazla ifade ediliyor olmasının kök hücre davranışlarını ve farklılaşmayı bozduğu ortaya konmuş olsa da bu sürecin mekanizması henüz açıklanmış değildir.^{[1], [14]}

Yarık Dudaklılık

Homeobox familyasından MSX homeobox homolog-1 (MSX1; lokus 4p16) MSX1 olarak da bilinen Msh homeobox 1 insanlarda MSX1 geni olarak kodlanan bir proteindir ve çeşitli araştırmaların gösterdiği üzere MSX1 mutasyonlarının nonsendromik dudak damak yarıklarında etkili olmaktadır. Eski adıyla homeobox 7 olarak bilinen bu gen mutasyonunun sonucunda, nonsendromik dudak damak yarıkları, Witkop sendromu ve otozomal dominant hipodontinin oluştuğu görülmektedir. MSX1 inaktivasyonu farelerde yarık damak, diş agenesizi ile sonuçlanduğu için maxilla fenotipini kısaltmaktadır. Yapılan çalışmalar, MSX1’ de ki DNA varyasyonlarının yarık dudak ve yarık damakla ilişkisel olduğunu ve nonsendromik orafasiyal yarıkların (ağız - yüz yarıkları) hastalarının %2’sinde bu mutasyon izlendiğini ortaya koymaktadır.^[15]

Paylaşılan Karakterler: HOX Genleri, Evrime Işık Tutuyor!

Evrim tarihi boyunca korunan genetik diziler, genellikle uzaktan akraba organizmaların temel gelişimi için özellikle önemli olan genlerdir. Homeobox genleri; bitkilerde, mantarlarda ve hayvanlarda ve hatta cıvık mantarlarda (Dictyostelium) bile bulunur. Denizanası, böcekler ve memeliler kadar farklı hayvanlarda homeotik gen dizilerinin varlığı, bu genlerin birçok hayvanda, hatta belki de tüm hayvanlarda çok önemli bir işlevi olduğunu düşündürmektedir.

Ancak homeobox genleri, ökaryotlarla ilişkili gibi gözükmektedir: Günümüze kadar birkaç prokaryotik genom dizilenmiş olmasına rağmen, bu organizmalarda gerçek bir homeobox geni henüz bulunamamıştır. Bu nedenle, muhtemelen bir helix-turn-helix faktöründen türeyen ilk homeobox, ökaryot evriminde bir ara ortaya çıkmış gibi görünmektedir.

Bitkilerin, mantarların ve hayvanların türetildiği atasal organizmada, en az iki farklı homeobox geni zaten mevcut olmalıdır: Bir adet tipik bir 60 amino asitlik homeobox geni ve bir adet TALE homeobox geni. Bu atadan kalma TALE homeobox geni, KNOX, MEIS ve PBC alanlarının türetildiği korunmuş bir yukarı akış (İng: "upstream") alanına sahipti. Bitkilerde ve mantarlarda, farklı türdeki homeobox genleri bir miktar evrimleşmiş olsa da, bugüne kadarki en büyük çeşitlenme, şu anda düzinelerce farklı homeobox gen sınıfının ve ailesinin bulunduğu hayvanlarda meydana gelmiştir. Süngerlerde ve sölenterlerde birçok farklı türde homeobox geni bulunduğundan ve çift yanlı simetrik hayvanlar (Bilateria) şubesindeki tüm sınıflarda mevcut olduğundan, Homeobox genlerinin metazoan evriminin erken dönemlerinde gerçekleştiği düşünülmektedir.

Evrim Tarihinde Homeobox Çoklanmaları

Bilim insanları, evrimsel ilişkiler hakkında bilgi edinmek için genlerin DNA dizilerini, işlevlerini ve organizasyonunu incelerler. HOX genleri, hayvan soy ağacının evrimi hakkında birçok ipucu ortaya çıkarmamızı sağlamıştır. HOX genleri arasındaki benzerlikler, özellikle de farklı canlılar arasında ortak olan homeobox dizisindeki benzerlikler, hepsinin birden çok kez kopyalanmış tek bir ata geninden miras alındığına işaret etmektedir. Her çoklanma olayından sonra, genler yavaş yavaş değişmiştir ve biraz farklı işler üstlenecek biçimde evrimleşmiştir. Bu süreç, evrimsel biyologlar tarafından "kopyalama ve ayrılma" olarak isimlendirilir.

İlk çoklanmalar çok uzun zaman önce gerçekleşmiştir. Yaklaşık 1 milyar yıl önce yaşamış, tüm hayvanların atası olan bir hayvanın, en az 4 HOX geni vardı. 600 milyon yıl önce, iki taraflı (bilateral) simetriye sahip tüm modern hayvanların atalarında, sayı en az 7'ye yükseldi. Bunu biliyoruz, çünkü bu atadan gelen hayvanlar, bu genlerin homologlarına (evrimsel süreçte ortak mirasa) sahiptir.

Hayvan soy ağacının bazı dallarında ek çoklanma olayları da meydana geldi. Örneğin böceklerde kümenin sağ ucuna yakın bir gen kopyalandı. Omurgalılarda, tüm HOX kümesi kopyalandı. Bu çoklanma, memelilerde 3 kez, bazı balık türlerinde 8 kez yaşandı. Kendini tekrar eden genler, daha sonra yeni işlevler üstlenebildiler ve genellikle daha karmaşık vücut yapılarının evrimleşmiştir.

HOX genleri sadece DNA dizisini paylaşmakla kalmaz, aynı zamanda işlevleri de paylaşırlar. Farelerdeki HOX genleri, sineklerdeki homologlarının yerini alabilir; yani birinden aldığınız geni, çok uzak akraba olan bir hayvana aktarırsanız, aynı şekilde çalışmaya devam edebilir. Benzer şekilde, aynı hayvanın vücudundaki diğer segmentlerde aktive olduklarında, fare genleri sineklerde de homeotik dönüşümlere (transformasyonlara) neden olabilir.

University of Utah

HOX Genlerinin Sınıflandırılması

İşte bu terminolojik karışıklık nedeniyle, HOX genleri sınıflandırılırken, sınıf-1 (homeobox genleri) ve sınıf-2 (homeobox olmayan genler) şeklinde ikiye ayrılmaktadır. Örneğin insan için sınıf 1 HOX genleri, yukarıda listelediğimiz gibi dört sınıfta (A-D) incelenmektedir. Her bir sınıf için o sınıfa giren gen ailesi farklı kromozomdadır. Bunlar, yine yukarıdan da görebileceğiniz gibi, sırasıyla 7p15, 17p21, 12q13 ve 2q31 yerleşiktir. 39 adet HOX geni mevcuttur ve her bir sınıfta 9 ile 13 arasında değişen sayıda gen bulunmaktadır.

Sınıf 2 genleri ise sınıf 1 genleri ile amino asit bakımından düşük düzeyde bir benzerliğe sahiptir. HOX proteinlerinin hedef genlerini aktive hale getirebilmesi açısından gerekli olan bu proteinler, transkripsiyonel koaktivatör (gen aktarımında rol oynayan aktifleştiriciler) olan ve TALE, yani "three-amino-acid-loop-extension" olarak isimlendirilen MEIS1 ve PBX1 proteinleridir. Bu proteinler, sınıf-1 proteinlerin homeodomainin yanındaki kısa aminoasit dizilerine bağlanmaktadır.^{[3], [14]}

HOX genleri iki ekzon (DNA'daki dizi ya da o dizinin RNA transkriptindeki karşılığı) ve bir intron içermektedir. Ekzon 2; 61 aminoasitlik DNA bağlanma alanını ifade eden homeodomain "helix-turn-helix motifi" kısmını kodlamaktadır. Homeodomainin yanındaki aminoasit dizileri ise TALE proteinleri açısından bağlanma bölgesini oluşturmaktadır. HOX genlerindeki ekzon 1 de düzenleyici bölgeleri kodlama işlevine sahiptir.^{[2], [4], [16]}

HOX genleri, regüle ettikleri genlerindeki belirli DNA dizilerinin tanınabilmesini ve ekspresyonlarının kontrolünü, yani gen ifadelerinin açık olup olmadıklarının denetimini sağlar. Böylece, gelişim esnasındaki genlerin ifade edilişlerini düzenler. Uzamsal sıralı bir gen ekspresyonunun transkripsiyonu için çeşitli büyüme faktörleri ve retionik asitler (büyüme ve gelişme için gerekli olan A vitamini metaboliti) aktive edilerek genlerin işlevlerini ortaya koymasını sağlar.

HOX genleri sadece görevli oldukları bölge içerisinde ifade edilir ve genlerin ifadeleri vücudun ön bölümünden başlayıp düşük numaralı HOX geninden (3' tarafındaki genler) daha yüksek numaralı olan HOX genine (5' tarafındaki genler) doğru (örn; HOXA1'den HOXA13'e doğru sıralı olarak) devam ederler. Bu durumu Lewis ve arkadaşları ilk kez Drosophila'da (sirke sineği) gözlemlemiş ve insanlarda da aynı durumun olduğu tespit edilmiştir.

HOX Genleri İle İlişkilendirilen Hastalıklar

HOX genlerindeki mutasyonlar, gelişimsel bozuklukları da meydana getirmektedir. Homeobox genlerinin HOX grubunda bulunan genlerin mutasyonu ekstremite malformasyonlarına (doku bozukluğu) sebebiyet vermektedir. Bunların bir kısmını şöyle sıralayabiliriz:^[1]

• Bazı farelerde görülen miyeloid lösemileri HOX 2.4 geni ile ilişkili bulunmuştur.
• HOX 3.1 geninin vücutta fazla bulunması beta amiloid proteinlerini (aynı zamanda Alzheimer Hastalığı'na da sebep olan, antikor üreten bir protein grubu) kodlayan genleri baskılaöaktadır.
• HOX 11 (TCL-3) geni, bazı çocuklarda T hücre akut lösemilerde kromozomal translokasyon (bir kromozomun kaybolan parçasının ya da kopan bir parçasının başka bir kromozoma yapışması şeklinde görülen kromozom anomalileri) sonucunda hastalığın bu genin genetik aktarımı sonucunda ortaya çıktığı gözlenmiştir.
• HOX 7, Wolf-Hirschborn Sendromu (4. kromozomda silinme sonucu ortaya çıkan ileri derecede zihinsel engellilik, kalp hastalığı, yüksek tansiyon ve nöbet bulguları) ile ilişkilendirilmiştir.
• HOX 1.4 transgenik farelerde bu genin overexpresyonunun Hirchsprung Hastalığı'nda görüldüğü ve megakolon adında bir malformasyon geliştirdiği ortaya koyulmuştur.
• HOX 1.5 ise transgenik farede (genetiği değiştirilmiş fare) DiGeorges Sendromu'nu yansıtmaktadır.
• HOX 1.6 genetiği değiştirilmiş farede gecikmiş nöral tüp sonlanması ve fenotip açısından da Moebius sendromunu (maksillofasiyal, lokomotor ve nörolojik bulguların görüldüğü bir sendrom) anımsattığı ifade edilmektedir.

Diğer homeobox genleri de, tanımları gereği homeotik genler oldukları için, gelişimsel sorunlara neden olabilirler: PAX homeobox genlerinde oluşan değişiklikler genellikle göz bozukluklarını meydana getirir. MSX homeobox genlerindeki değişiklikler anormal görüntüdeki bir baş, yüz ve diş gelişimine sebep olur. Ayrıyeten bazı homeobox genlerinin artan veya azalan aktiviteleri, yaşamın ilerleyen yıllarında çeşitli kanser türleri ile ilişkili olabileceği yönünde görüşler vardır.

Sonuç

HOX genleri ile ilgili günümüze kadar yapılan çalışmalarda homeobox genlerinin, gelişimin tüm aşamalarında rol oynadıkları, bitkilerde ve bütün metazoada korunarak temsil edildikleri görülmektedir. Bu genlerin antik kökenlerinin prokaryotlara kadar uzanıp uzanmadığı, eğer öyleyse hangi genlerden köken aldıkları henüz bilinmemektedir. Genom boyu çalışmaların yaygınlık kazanması sonucunda bu konuyla ilgili bilgilerin daha fazla artış göstereceği düşünülmektedir.