Histamin İntoleransı Nedir? Belirtileri ve Tedavi Yöntemleri Nelerdir?

"Enteral histaminoz" veya "diyet histaminine duyarlılık" olarak da adlandırılan histamin intoleransı, bozulmuş diamin oksidaz (DAO) aktivitesi nedeniyle bağırsakta histamin parçalanma kapasitesinin azalmasından kaynaklanan, histaminin plazmada birikmesine ve yan etkilerin çıkmasına neden olan bir bozukluk olarak tanımlanır.^[1]

2011 yılında EFSA (Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi), histamin intoleransını histamin alımıyla ilişkili risklerden biri olarak kabul etmiş ve klinik olarak histamin intoksikasyonundan ayırmıştır.^[2] Histamin intoksikasyonunun şiddeti, besinlerdeki histamin içeriği ile doğru orantılı iken histamin intoleransı, histamini nötralize eden enzimlerin konjenital veya kazanılmış eksikliği ile ilişkilidir.

2004 yılında yaygınlığı %1 olarak tahmin edilen histamin intoleransının 2020 yılındaki yaygınlığı %1-3 olarak tahmin edilmektedir. Görülme sıklığındaki bu artış, histamin intoleransının belirtileri, teşhisi ve tedavisi hakkındaki çalışmalarda da artış sağlamıştır.

Belirti ve Semptomlar

Histamin intoleransı semptomları genellikle yemekten 2 saat sonra başlar, 24 saat olmadan düzelir. Tipik semptomlarını şöyle sıralayabiliriz;^[3]

• gastrointestinal bozukluklar (mide ağrısı, kolik, gaz, ishal, kabızlık),
• hapşırma,
• burun akıntısı ve burun tıkanıklığı,
• baş ağrısı ve migren,
• dismenore,
• hipotoni,
• hipertansiyon veya hipotansiyon,
• taşikardi,
• aritmiler,
• ürtiker,
• kaşıntı,
• kızarıklık,
• astım,
• depresif ruh hali

Feeling Great

2015 yılında Avusturyalı araştırmacılar tarafından histamin intoleransı olan 133 hastanın yaşadığı semptomlar analiz edilmiştir. Elde edilen verilere göre, hastaların %92'sinde karın şişliği, %55-73'ünde postprandiyal dolgunluk, karın ağrısı, ishal, kabızlık gibi gastrointestinal semptomlar gözlenmiştir. Baş dönmesi, baş ağrısı ve çarpıntı gibi sinir ve kardiyovasküler sistem bozuklukları ikinci sırada kaydedilirken bunu solunum ve dermatolojik semptomlar izlemiştir.^[4]

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

Bazal plazmadaki histamin konsantrasyonu 0,3-1 ng/mL aralığında normal kabul edilir. Histamin toleransı, kişiden kişiye değişiklik gösterir. Bireysel histamin toleransının aşılması, histamin aracılı semptomların görülmesine yol açar. Şimdi, buna sebep olan faktörleri daha yakından inceleyeceğiz.

Histamin Metabolizması

Histamin (2-[4-imidazolil]etilamin), çeşitli hücre türleri üzerinde çeşitli etkilere sahip olan bir biyojenik amindir. Bu etkiler, histamin reseptörlerinin dört alt tipi ile gerçekleşir: H1R, H2R, H3R ve H4R.^[3]

Histamin, diamin oksidaz (DAO) tarafından oksidatif deaminasyon veya histamin-N-metiltransferaz (HNMT) tarafından halka metilasyonu ile iki şekilde metabolize edilebilir. Hangi metabolit tarafından katabolize edileceği histaminin lokalizasyonuna bağlıdır.^[1]

DAO, plazma zarının veziküler yapılarında depolanan bir salgı proteinidir ve hücre dışı histaminin parçalanmasından sorumludur. Memelilerde, DAO'nun ekspresyonu, ince bağırsak, çıkan kolon, plasenta ve böbrekler ile sınırlıdır. Diyet histamini için vücuttaki ağ geçidi bağırsak epitelidir. Bu noktada DAO vücudu eksojen histamine karşı korumada önemli bir rol oynar.^[1] HNMT enzimi ise öncelikle böbrekler ve karaciğerde, ayrıca yumurtalıklar, prostat, dalak, kalın bağırsak, omurilik hücreleri ve solunum yolları gibi dokularda eksprese edilir.^[1]

Genetik

Azalmış histamin metabolizmasının genetik arka planından bahsedecek olursak; insan DAO geni, 7q35 kromozomu üzerinde bulunur. DAO genindeki çeşitli tek- nükleotid polimorfizmlerinin gıda alerjisi, glutene duyarlı enteropati, chron hastalığı, ülseratif kolit ve kolon adenomu gibi inflamatuvar ve neoplastik gastrointestinal hastalıklarla ilişkili olduğu gösterilmiştir.^[3]

HNMT alellerinin dağılımında ise gastrointestinal hastalıkları olanlar için belirgin bir farklılık gözlemlenmemiştir. HNMT geninin (2q22 kromozomu) işlevsel olarak polimorfizmi ile ilgili sonuçlar çelişkilidir. Bu nedenle, histamin intoleransı çoğunlukla DAO aktivitesinin bozulması veya DAO inhibisyonu yoluyla gastrointestinal hastalıklara sebep olduğu görülmektedir. Histamin intoleransı olan bir hasta alt grubunda, bağırsaklarda DAO ekspresyonundaki bireyler arası varyasyonlar ve DAO genindeki tek-nükleotit polimorfizmleri genetik yatkınlık sağlar.^[3]

DAO Enzimini Bloke Eden Durumlar

• DAO enzimini bloke eden veya üretimini engelleyen ilaçlar,
• sızdıran bağırsak sendromu veya inflamatuvar bağırsak hastalıkları gibi gastrointestinal bozukluklar,
• histamin açısından zengin gıdalar,
• bakteriyel aşırı büyüme^[5]

Teşhis Yöntemleri

Histamin intoleransı tanısı genellikle semptomların alerjik olduğunun ekarte edilmesinden sonra en az iki klinik bulgunun varlığı ve düşük histaminli bir diyetin ardından bu bulguların iyileşmesi / gerilemesi ardından koyulur. Bunun yanı sıra, kan veya bağırsak biyopsi örneklerinde DAO enzim aktivitesinin belirlenmesi veya invaziv olmayan tekniklerle genetik veya metabolik idrar belirteçlerinin belirlenmesine dayanan bu teşhisi doğrulamak için çeşitli yöntemlere başvurulmaktadır.^[3]

Histamin intoleransı semptomları spesifik değildir ve bunun için doğrulanmış tanı testleri yoktur. Bu durum, dışkılama bozuklukları ve karın ağrısı ile ortaya çıkan gastrointestinal hastalıkların ayırıcı tanısını önemli ölçüde zorlaştırmaktadır. Bu bağlamda, histamin intoleransı ayırıcı tanı araştırmaları için kullanılan yöntemler şunlardır:^[6]

• semptomların ortaya çıkışı ile tüketilen besinler arasındaki ilişkiyi belirlemek için 2-4 hafta boyunca bir besin günlüğü tutulması,
• IgE aracılı gıda alerjilerin, çölyak hastalığının ve inflamatuvar bağırsak hastalıklarının ekarte edilmesi

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

Histamin intoleransının kesin tedavisi yoktur. Hastalığın klinik yönetimi esas olarak düşük histaminli diyet takibi ile gerçekleştirilir. Histamin intoleransı semptomları olan hastaların yaşam kalitesini iyileştirmesi konusunda bu diyet müdahalesinin etkinliğini gösteren farklı çalışmalar mevcuttur.

Histamin intoleransı semptomlarından kaçınmanın ana stratejisi düşük histamin içeriğine sahip gıdalara dayalı bir eliminasyon diyetidir. Eksojen DAO ile takviye, besinlerle alınan histamin yıkımını arttırmak için tamamlayıcı bir tedavi olarak düşünülmüştür.

Düşük Histamin Diyeti

Histamin intoleransı semptomlarını azaltmaya yönelik ana strateji düşük histamin diyetidir. EFSA, histamin intoleransı olan bireyler için histamin seviyeleri düşük olan gıdaların güvenli olduğu sonucuna varmıştır. Genel bir kılavuz bulunmamasına rağmen yüksek histamin içerikli gıdalar arasında sert ve yarı sert peynirler, yağlı balıklar, kabuklu deniz ürünleri, çiğ fermente et ürünleri, salamura sebzeler, fermente soya ürünleri, şarap ve bira, boza, tavuk yumurtası, çikolata ve mantar sayılabilir. Balık ve et gibi taze gıdalarda ve bazı türev ürünlerde histamin varlığı tazelik yetersizliğinden veya yetersiz hijyenik hammadde kalitesinden kaynaklanmaktadır. Bu nedenle et ve balık ürünleri tazeliğinden emin olunduğu sürece düşük histaminli bir diyet çerçevesinde tüketilebilir. Histamin içerme olasılığı yüksek olduğu için fermente besinlerden uzak durulmalıdır.^[7] Endojen histamin salınımını uyaran sebze ve meyvelerden (ıspanak, domates, narenciye, çilek, patlıcan, avokado, papaya, muz, kivi, ananas, erik gibi) uzak durulmalıdır.

Önceden histamin içermeyen ancak hastaların semptomların ortaya çıkmasıyla ilişkilendirdiği bazı gıdalar vardır, bu gıdalar da diyet dışı tutulmalıdır. Gıdaların hariç tutulması, DAO için rekabetçi substratlar olarak hareket eden ve putresin ile kadaverin gibi diğer biyojenik aminlerin içeriğine dayanabilir. Bu nedenle turunçgiller, mantarlar, soya fasulyesi, muz, fındık gibi besinlerin tüketiminden sonra semptomların başlaması özellikle putresin içeriğinin yüksek olmasından kaynaklanabilir.^{[1], [8]}

Düşük histamin diyetinin etkinliği göstermek için klinik çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmalarda, sıklıkla histamin intoleransı ve DAO eksikliği ile ilişkili semptomların iyileşmesi veya tamamen gerilemesi açısından olumlu sonuçlar bildirilmiştir. 4 haftalık uygun beslenmeden sonra vakaların %33 - 100'ünde gastroenterolojik, dermatolojik semptomların şiddetinin azaldığı ve migrenin ortadan kalktığı kaydedilmiştir.^{[9], [10], [11]}

Histamin İçeren Gıdalar

Histamin, çeşitli gıdalarda çeşitli konsantrasyonlarda bulunur. Gıdalarda histamin oluşumunun ana yolu, bakteri kökenli bir enzim olan L-histidin dekarboksilazın etkisiyle histidin dekarboksilasyonudur. Bakterilerdeki bu enzimatik aktivite türe bağlı bir özelliktir.^[7]

Gıdalardaki mikrobiyal bozulma ve fermentatif süreçlerden sorumlu birkaç gram pozitif ve gram negatif bakteri histamin üretebilir. Balıklarda en üretken histamin oluşturan bakterilerden bazıları, spesifik olarak Enterobactericeae türleri Hafnai aluei, Morgnella morganii ve Klebsiella pneumonia olarak tanımlanmıştır. Öte yandan peynirlerde, fermente etlerde, sebze türevlerinde ve fermente içeceklerdeki çeşitli laktik asit bakterileri de (Lactobasillus hilgardii, Lactobasillus buchnerii, Lactobasillus curvatus ve Oenococcus oeni gibi) Enterobactericidia ailesi gibi histamin üreten mikroorganizmalar olarak tanımlanmıştır.^{[2], [12], [13]}

Başka bir deyişle, potansiyel olarak yüksek histamin içeren gıdalara örnek olarak; balık, et veya mikrobiyolojik olarak değiştirilmiş işlenmiş olabilecek türev ürünler veya hijyenik olarak uygun olmayan koşullarda saklanmış ürünler, fermentasyon sürecinden sorumlu bakterilerin de aminojenik kapasiteye sahip olabileceği fermente ürünler sayılabilir.^{[1], [13]}

Healthline

İlaç ve Takviyeler

Bazı durumlarda diyet değişikliklerinin yanında medikal tedaviye de başvurulur. Bunlar, aşağıdakileri içerir:

• antihistaminikler,
• histamin reseptör blokerleri,
• mast hücre zarı stabilizatörleri (disodyum kromoglikat ve ketotifen)

Histamin intoleransı ile ilişkili ilaçları (bazı antibiyotikler, antidepresanlar, gastrointestinal ilaçlar, tansiyon ilaçları, kas gevşeticiler, narkotikler) kullanımından kaçınmak veya değiştirmek de semptomları azaltmaya yönelik yaklaşımlardan biridir.^[14] Bunun yanında, C vitamini, bazı flavonoidler, L. faecalis bazlı probiyotiklerin de semptomları düzenlemeye yardımcı olduğuna dair çalışmalar mevcuttur.^{[15], [16]}

Eksojen DAO Takviyesi

Histamin intoleransının DAO eksikliği/ yokluğundan kaynaklanabileceğinden bahsetmiştik. Bağırsak DAO aktivitesinin iyileşmesi için eksojen DAO ile oral takviye önerilmektedir. Gıda takviyesi olarak DAO'ın, hayvansal veya bitkisel kaynaklı olarak üretimine yönelik çalışmalar devam etmektedir.^{[1], [4]}

Günümüzde, histamin intoleransı semptomlarını azaltmak amacıyla DAO enzim takviyesine yönelik yapılmış 5 çalışma mevcuttur. Bazı değişkenler olsa da bu araştırmalar, DAO takviyelerinin semptomların görünümü ya da yoğunluğunu azaltmadaki etkinliğine işaret etmektedir.^[1]

Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)

2004 yılında yapılan bir epidemiyolojik çalışmaya göre nüfusun yaklaşık %1'inde histamin intoleransı görülmektedir. Bunun da %80'i orta yaşlılardan oluşmaktadır.^[3] 2020 yılında yapılan bir çalışmaya göre ise bu tahmin %1-3'e ulaşmıştır.^[1]

Etimoloji

Histamin terimi Fransızca "histamine" sözcüğünden alınmıştır. Yunancada "ağ, doku" anlamına gelen "histos" ve İngilizcede "amonyak ile benzer" anlamındaki "amin" sözcüklerinin birleşiminden oluşur.