Fenilketonüri

Fenilketonüri, fenilalanin amino asidinin metabolizmasından sorumlu olan fenilalanin hidroksilaz (PAH) enziminin eksikliği veya işlevsel yokluğu sonucu gelişen, otozomal resesif geçişli kalıtsal bir metabolizma hastalığıdır.^[1] Bu enzim eksikliği nedeniyle fenilalanin tirozine dönüştürülemez ve kanda toksik düzeylerde birikerek özellikle santral sinir sistemi üzerinde nörotoksik etkilere yol açar.^[2]

PAH enzimi, fenilalanini tirozine dönüştürürken tetrahidrobiopterin (BH4) kofaktörünü kullanır. Bu metabolik yolak yalnızca amino asit metabolizması için değil, aynı zamanda dopamin, noradrenalin ve adrenalin biyosentezi için de dolaylı olarak kritik öneme sahiptir.^[2] Enzim aktivitesinin bozulması, fenilalaninin alternatif metabolik yollara yönelmesine ve fenilpirüvat, fenilasetat ve fenillaktat gibi nörotoksik metabolitlerin oluşmasına neden olur.^[1]

Yüksek fenilalanin düzeyleri, kan-beyin bariyerini LAT1 (Large Neutral Amino Acid Transporter 1) taşıyıcısı üzerinden geçerek beyinde nörotransmitter sentezini, miyelinizasyonu ve sinaptik organizasyonu bozmakta; bu durum erken dönemde tanı konulmadığında kalıcı nörogelişimsel hasarlara yol açmaktadır.^[3]

photolibrary.com

Belirti ve Bulgular

• Zeka geriliği ve bilişsel gelişim bozuklukları

• Davranışsal bozukluklar ve dikkat sorunları

• Nöbetler

• Motor gelişim geriliği

• Hipopigmentasyon (açık saç, açık ten, açık göz rengi)

• Emme güçlüğü ve beslenme problemleri

• Dermatolojik bulgular (egzama benzeri lezyonlar)

Bebekler doğumda genellikle sağlıklıdır, klinik belirtiler çoğunlukla yaşamın 2–3. ayından sonra ortaya çıkar.

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

PKU, PAH genindeki mutasyonlara bağlı olarak gelişir.^[3]

PAH geni:

• Kromozomal lokasyon: 12q23.2
• Gen uzunluğu: ~90 kb
• Ekzon sayısı: 13

wiley online library

PAH proteini 452 amino asitten oluşan tetramerik bir enzim kompleksidir:

• Regülatör domain
• Katalitik domain
• Tetramerizasyon domaini

olmak üzere üç ana yapısal bölgeden oluşur.

PAH geninde 1000’den fazla mutasyon tanımlanmıştır. Bu mutasyonlar;

• Klasik PKU,
• Hafif PKU,
• Hiperfenilalaninemi fenotiplerine yol açmaktadır.

Risk faktörleri aşağıdaki gibidir:

• Akraba evliliği
• Taşıyıcı ebeveyn varlığı
• Otozomal resesif kalıtım modeli

Teşhis Yöntemleri

Fenilketonüri tanısı, fenilalanin metabolizmasındaki bozukluğun biyokimyasal ve genetik düzeyde gösterilmesine dayanır. Günümüzde birçok ülkede tanı sürecinin ilk basamağını, yenidoğan döneminde uygulanan kurutulmuş kan örneği temelli tarama programları oluşturur. Bu taramalarda, kandaki fenilalanin düzeyi genellikle tandem kütle spektrometrisi (MS/MS) gibi yüksek duyarlılığa sahip yöntemlerle ölçülür ve yüksek değerler saptandığında doğrulayıcı biyokimyasal testler ile moleküler genetik analizler yapılır.

Tanı sürecinde fenilalanin konsantrasyonunun belirlenmesi, fenilalanin/tirozin oranının değerlendirilmesi ve gerekli durumlarda PAH genindeki mutasyonların moleküler yöntemlerle saptanması, hastalığın kesin tanısını koymak ve klinik yönetimi planlamak açısından temel yaklaşım olarak kabul edilmektedir. Bu çok basamaklı tanı stratejisi sayesinde fenilketonüri vakaları klinik belirtiler ortaya çıkmadan önce tespit edilerek erken tedaviye başlanabilmektedir

Biyokimyasal Tanı

Fenilketonüri tanısında temel yaklaşım, plazma fenilalanin konsantrasyonunun kantitatif olarak ölçülmesidir. Klinik olarak güvenilir değerlendirme yalnızca venöz veya kapiller kan örneği üzerinden yapılan biyokimyasal analizlerle mümkündür. Fenilalanin düzeyleri, yüksek performanslı sıvı kromatografisi, tandem kütle spektrometrisi ve enzimatik kolorimetrik yöntemler kullanılarak ölçülmektedir.

Tükürük ve idrar örnekleri, sistemik amino asit homeostazını doğrudan yansıtmadığından metabolik denge değerlendirmesi açısından tanısal güvenilirliğe sahip değildir. Bu biyolojik örnekler çevresel kontaminasyona açık olup fenilalanin düzeyleri ile santral metabolik yük arasında güçlü korelasyon göstermemektedir. Bu nedenle PKU tanısında klinik standart, kan temelli biyokimyasal ölçümlerdir.

Moleküler Tanı

Moleküler genetik analizler, PKU tanısında yalnızca doğrulayıcı bir yöntem değil, aynı zamanda hastalığın klinik yönetimini yönlendiren belirleyici bir araçtır. PAH geninin dizi analizi ile mutasyon tipinin belirlenmesi; genotip-fenotip korelasyonunun kurulmasına, hastalığın klinik şiddetinin öngörülmesine ve bireyselleştirilmiş tedavi planlamasına olanak sağlar.

Moleküler tanı aynı zamanda;

• BH4 yanıt öngörüsü (sapropterin tedavisine uygunluk),
• Aile içi taşıyıcılık taraması,
• Prenatal tanı,
• Preimplantasyon genetik tanı (PGT),
• Genetik danışmanlık süreçlerinin bilimsel temelini oluşturur. Bu yönüyle moleküler tanı, yalnızca bireysel değil, ailesel ve nesiller arası koruyucu hekimlik stratejilerinin de merkezinde yer almaktadır.

shutterstock.com

Yenidoğan Topuk Kanı Taraması

Yenidoğan döneminde metabolik sistemlerin fizyolojik adaptasyon süreci nedeniyle doğumdan sonraki ilk 24 saatlik dönem tarama açısından uygun değildir. Bu nedenle PKU taraması için optimum zaman aralığı doğumdan 48–72 saat sonrası olarak tanımlanmıştır. Bu zaman dilimi, fenilalanin düzeylerinin stabilizasyonu açısından biyokimyasal olarak en güvenilir pencereyi oluşturur.^[3]

DBS yönteminde, topuktan alınan kapiller kan örneği özel filtre kağıdına damlatılarak kurutulur. Kurutulmuş kan örneklerinden diskler çıkarılarak metabolitler ekstrakte edilir ve analizler tandem kütle spektrometrisi veya immünoenzimatik yöntemlerle gerçekleştirilir.^[5]

DBS tekniği;

• Minimal invaziv olması,
• Yüksek analitik hassasiyet sağlaması,
• Uzun süreli stabil saklama imkânı sunması,
• Düşük lojistik maliyet,
• Çoklu metabolik hastalık taramasına olanak tanıması gibi nedenlerle küresel yenidoğan tarama programlarının altın standart yöntemi olarak kabul edilmektedir.

Bu tarama sistemi, PKU’nun klinik bulgular ortaya çıkmadan önce tanımlanmasını sağlayarak hastalığın sekonder koruma düzeyinde önlenmesine olanak tanımakta ve kalıcı nörolojik hasarların gelişimini büyük ölçüde engellemektedir.

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

Fenilketonürinin tedavisi, temel olarak kandaki fenilalanin düzeylerini güvenli aralıkta tutarak merkezi sinir sistemi üzerinde oluşabilecek toksik etkileri önlemeyi amaçlar. Bu nedenle klinik yönetimin temelini yaşam boyu sürdürülen düşük fenilalaninli diyet oluşturur.

Diyet tedavisinde doğal protein kaynaklarının alımı bireysel tolerans düzeyine göre sınırlandırılırken protein gereksinimi fenilalanin içermeyen veya çok düşük miktarda içeren medikal amino asit formülleri ile karşılanır. Bunun yanı sıra bazı hastalarda tetrahidrobiopterin analoğu olan sapropterin tedavisi, PAH enziminin rezidüel aktivitesini artırarak fenilalanin metabolizmasını iyileştirebilir.

Son yıllarda erişkin hastalarda fenilalanini alternatif bir metabolik yol üzerinden parçalayabilen pegvaliase gibi enzim substitüsyon tedavileri de kullanılmaya başlanmıştır. Bu tedavi yaklaşımlarının amacı, kan fenilalanin düzeylerini hedef aralıkta tutarak normal nörogelişim, bilişsel fonksiyonlar ve yaşam kalitesinin korunmasını sağlamaktır

Diyet Tedavisi

Fenilketonüride temel tedavi yaklaşımı, yaşam boyu süren fenilalanin kısıtlı diyet protokolüdür. Bu yaklaşım, fenilalanin alımının bireysel tolerans düzeyine göre sınırlandırılmasını ve metabolik dengeyi koruyacak şekilde planlanmasını hedefler. Diyet tedavisinde, doğal protein kaynakları ciddi şekilde kısıtlanırken fenilalanin içermeyen veya minimal içeren medikal amino asit formülleri ile protein gereksinimi karşılanır.

Fenilalanin metabolizmasının bozulması nedeniyle tirozin esansiyel amino asit haline gelir ve bu nedenle farmakolojik ve diyetetik destek kapsamında tirozin takviyesi zorunlu hale gelir. Diyet tedavisi yalnızca biyokimyasal parametreleri değil, aynı zamanda nörogelişimsel süreçleri, bilişsel fonksiyonları ve yaşam kalitesini doğrudan etkileyen temel terapötik stratejidir.

Farmakolojik Tedavi

Farmakolojik yaklaşımlar, genotipe dayalı bireyselleştirilmiş tedavi modelleri çerçevesinde uygulanmaktadır. Farmakolojik tedaviler genellikle diyet tedavisine ek olarak uygulanmakta ve tedaviye yanıt,; hastanın genotipi, metabolik kontrol düzeyi ve bireysel klinik özellikleri dikkate alınarak düzenli biyokimyasal izlem ile değerlendirilmektedir

Sapropterin Dihidroklorür

Tetrahidrobiopterin kofaktörüne duyarlı mutasyonlara sahip bireylerde PAH enzim aktivitesini stabilize ederek fenilalanin metabolizmasını artırır. Bu tedavi, yalnızca BH4-responsif genotipe sahip hastalarda etkilidir ve genetik analizle tedaviye uygunluk önceden belirlenir.

Pegvaliase

Rekombinant fenilalanin amonyak liyaz enzimi içeren biyolojik bir ajandır. Fenilalanini doğrudan metabolize ederek alternatif bir katabolik yolak üzerinden sistemik fenilalanin yükünü azaltır. Özellikle erişkin PKU hastalarında ağır hiperfenilalaninemi kontrolünde etkili bir farmakolojik seçenektir.

Deneysel Yaklaşımlar

Fenilketonüri tedavisinde translasyonel tıp alanında yürütülen çalışmalar, hastalığın moleküler düzeyde kalıcı olarak düzeltilmesini hedeflemektedir. Bu kapsamda araştırılan yaklaşımlar şunlardır:

• Gen tedavisi: PAH geninin fonksiyonel kopyasının hedef dokulara aktarılması
• mRNA bazlı tedaviler: Hücresel translasyon mekanizması üzerinden fonksiyonel PAH üretiminin sağlanması
• CRISPR/Cas9 gen düzenleme: Hastalığa neden olan mutasyonların genom düzeyinde düzeltilmesi
• Enzim replasman stratejileri: Eksojen enzimlerle metabolik yükün azaltılması

Bu yaklaşımlar hâlâ deneysel aşamada olup klinik uygulamaya geçiş süreçleri araştırma ve klinik deney fazlarında devam etmektedir.

Müddet Tahminleri

Fenilketonüride prognoz; tanı zamanlaması, tedaviye başlama yaşı, metabolik kontrol düzeyi ve yaşam boyu izlem uyumu gibi faktörlere doğrudan bağlıdır. Erken tanı ve tedavi uygulanmayan bireylerde, yüksek fenilalanin düzeylerine kronik maruziyet sonucu geri dönüşümsüz nörolojik hasar, kalıcı bilişsel bozukluklar, epileptik nöbetler, davranışsal patolojiler ve ağır nörogelişimsel gerilik tabloları gelişmektedir. Bu bireylerde kortikal bağlantı organizasyonu, miyelinizasyon süreçleri ve sinaptik plastisite kalıcı olarak bozulmaktadır.

Yenidoğan döneminde tanı alan, ilk haftalarda tedaviye başlanan ve metabolik kontrolü düzenli olarak sürdürülen bireylerde ise prognoz belirgin şekilde olumlu seyretmektedir. Bu grupta, fenilalanin düzeylerinin hedef aralıkta tutulması sayesinde normal bilişsel gelişim, akademik performans, sosyal uyum ve bağımsız yaşam fonksiyonlarının korunması mümkün olmaktadır. Erken müdahale, PKU’nun klinik fenotipini ağır nörogelişimsel bir hastalıktan, kontrol edilebilir kronik metabolik bir hastalık modeline dönüştürmektedir.

Uzun dönem izlem çalışmalarında, tedaviye uyumun azalmasıyla birlikte erişkin yaşlarda yürütücü işlev bozuklukları, dikkat problemleri, anksiyete bozuklukları, depresyon, psikomotor yavaşlama ve bilişsel esneklik kaybı gibi nöropsikiyatrik semptomların ortaya çıkabildiği gösterilmiştir. Bu durum, PKU’nun yalnızca çocukluk çağına özgü değil, yaşam boyu izlem gerektiren kronik bir hastalık olduğunu ortaya koymaktadır.

Prognoz ayrıca genetik altyapı ile de ilişkilidir. PAH mutasyon tipine bağlı olarak enzim rezidüel aktivitesi, fenotip şiddetini belirlemekte; klasik PKU formlarında prognoz daha ağır seyrederken, hafif PKU ve BH4-duyarlı fenotiplerde metabolik kontrol daha kolay sağlanabilmektedir. Bu nedenle genotip temelli risk sınıflandırması, uzun dönem prognoz öngörüsünde belirleyici bir parametre olarak değerlendirilmektedir.

Görülme Sıklığı ve Dağılımı

Fenilketonüri prevalansı dünya genelinde belirgin coğrafi farklılıklar göstermektedir; küresel ortalama yaklaşık 1/10.000–1/15.000 canlı doğum aralığında bildirilirken Orta Doğu, Türkiye, İran, bazı Arap ülkeleri ve Kuzey Afrika’da bu oran belirgin şekilde daha yüksektir. Türkiye’de prevalansın yaklaşık 1/3.000 düzeyinde olması, özellikle akraba evliliklerinin yaygınlığı ve otozomal resesif kalıtım paterninin bu toplumlarda daha sık görülmesiyle ilişkilendirilmektedir.^[8]

Kuzey Avrupa ülkelerinde de genetik kurucu etkiler nedeniyle PKU sıklığının küresel ortalamanın üzerinde olduğu rapor edilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü ve uluslararası yenidoğan tarama konsorsiyumları, PKU’yu önlenebilir zihinsel yetersizliğin başlıca nedenlerinden biri olarak tanımlamakta ve evrensel yenidoğan tarama programlarını temel halk sağlığı politikası olarak önermektedir. Bu programlar sayesinde birçok ülkede her yıl binlerce bebek erken tanı almakta, erken diyet ve medikal tedaviyle nörolojik sekeller büyük ölçüde önlenebilmektedir.^[4]

Önlem Yöntemleri

Fenilketonüri, klinik tedavisi mümkün olmakla birlikte esas olarak önlenebilir bir hastalık yükü oluşturması nedeniyle modern tıpta “klasik önleyici tıp modeli” olarak kabul edilmektedir. Bu bağlamda en kritik müdahale aracı yenidoğan topuk kanı taraması uygulamasıdır.^[5]

DBS taraması, yalnızca bireysel tanı koymaya yönelik bir test değil, toplum sağlığını korumaya yönelik yapısal bir halk sağlığı müdahalesi niteliği taşır. Doğumdan sonraki ilk 48-72 saat içinde yapılan tarama sayesinde, fenilalanin metabolizmasındaki bozukluklar henüz klinik belirti oluşmadan saptanabilmekte, böylece geri dönüşü olmayan nörolojik hasarların gelişimi tamamen önlenebilmektedir. Bu yönüyle DBS ikincil korumadan öte, fiilen birincil koruyucu hekimlik işlevi görmektedir.

Toplumsal düzeyde DBS’nin etkisi çok boyutludur:

• Zihinsel yetersizlik, ağır bilişsel gerilik ve nörogelişimsel engellilik gibi yüksek sosyal maliyetli klinik sonuçların önlenmesi,
• Sağlık sistemleri üzerindeki uzun dönemli bakım yükünün azaltılması,
• Eğitim, sosyal hizmetler ve rehabilitasyon alanlarında oluşabilecek ikincil ekonomik yüklerin düşürülmesi,
• Bireyin üretkenliğini, yaşam kalitesini ve toplumsal katılımını koruyan koruyucu sağlık etkisi.

Bu nedenle PKU taraması, yalnızca bir metabolik hastalık taraması değil, aynı zamanda toplumsal engelliliği önlemeye yönelik stratejik bir halk sağlığı politikasıdır. WHO ve uluslararası sağlık kuruluşları, DBS temelli yenidoğan tarama programlarını, “önlenebilir nörolojik hastalık yükünü azaltan en etkili sağlık müdahalelerinden biri” olarak tanımlamakta ve evrensel tarama programlarını temel bir sağlık hakkı olarak değerlendirmektedir.

Etimoloji

Phenylketonuria terimini oluşturan kelimeler şu şekildedir:

• Phenyl: fenil grubu
• Keto: keton türev metabolitler
• Uria: idrar