Evrimsel Biyolojide Gerçek Bir Tartışma: Evrimin Nötral Teorisi Ne Kadar Nötr? Nötristler, Seçilimcilere Karşı!

Charles Darwin, 1859 yılında Türlerin Kökeni eserinde doğal seçilim üzerinden Evrim Teorisi’ni açıkladığında, adaptasyonlara, yani organizmaların yeni veya değişen ortamlarda hayatta kalmasını sağlayan değişikliklere odaklanmıştı. Uygun adaptasyonlar için seçilimin, eski atasal formların kademeli olarak sayısız türe dönüşmelerini sağladığını öne sürmüştü.

Bu kavram o kadar güçlüydü ki, evrimin tamamen adaptasyonla ilgili olduğu fikrine kapılabilirdik. Bu yüzden, bilimsel çevrelerde hakim olan görüşün elli yıldır böyle olmadığını savunması şaşırtıcı bulunabilir.

Doğal seçilim şüphesiz vardır; fakat birçok bilim insanı evrimsel değişikliklerin çoğunun genom seviyesinde meydana geldiğini ve aslında rastgele ve tarafsız olduklarını savunuyor: Doğal seçilim tarafından korunan adaptif değişiklikler, gerçekten de bir yüzgeci ilkel bir ayağa dönüştürebilir; ancak bu değişiklikler, DNA yapısının herhangi bir gerçek sonuç olmaksızın en sık değiştiği evrimsel sürece sadece küçük bir katkıda bulunabilir.

Şimdi ise bazı bilim insanları, Nötral Teori (veya Nötr Teori) olarak bilinen bu fikre, genomların bu teorinin belirleyebileceğinden daha çok kanıt gösterdiğini söyleyerek karşı çıkıyorlar.

Bu tartışma önemlidir; çünkü biyolojik çeşitliliği meydana getiren mekanizmalar hakkındaki anlayışımızı, zamanla doğal popülasyonların boyutlarının nasıl değiştiğine ilişkin çıkarımlarımızı ve bizimkiler dahil olmak üzere türlerin evrimsel tarihini yeniden yapılandırma kabiliyetimizi etkiler. Gelecekte, Nötr Teori'nin en iyi bileşenlerinden faydalanan ve aynı zamanda teorinin seçilim üzerinde gerçek, deneysel olarak ispatlanmış etkisinin anlaşılacağı yeni bir dönem bizi bekliyor olabilir.

Varyasyonun (Çeşitliliğin) "Kayda Değer Kısmı"

Darwin’in temel görüşü, dezavantajlı özelliklere sahip organizmaların negatif (arındırıcı) seçilimle eleneceği, avantajlı özelliklere sahip olanların ise daha çok üreyeceği ve bu özellikleri gelecek nesillere (pozitif seçilim) aktaracağı yönündeydi. Seçilim, önemli özelliklerin yayılmasına ve düzenlenmesine yardımcı olur. 20. yüzyılın ilk yarısında nüfus genetikçileri, popülasyonlar ve türler arasındaki genetik farklılıkları, pozitif seçilim yoluyla büyük ölçüde adaptasyona bağladılar.

Ancak 1968 yılında ünlü popülasyon genetik uzmanı Motoo Kimura, Nötr Moleküler Evrim Teorisi ile, adaptasyon görüşüne karşı çıktı. Kısaca, türler içinde ve arasındaki genetik varyasyonun "kayda değer bir kısmının" doğal seleksiyonun değil de, genetik bir sapmanın (sınırlı bir popülasyonda rastgeleliğin etkileri) sonucu olduğunu, ve bu farklılıkların çoğunun hayatta kalma veya üreme için fonksiyonel sonuçlarının olmadığını öne sürdü.

Sonraki yıl, biyolog Jack Lester King ve Thomas Jukes "Darwinist Olmayan Evrim" (İng: "Non-Darwinian Evolution") başlığıyla, evrim sürecindeki rastgele genetik değişikliklerin önemini vurgulayan bir makale yayınladılar. Bunun ardından, yeni nötristler ve daha "geleneksel" adaptasyon uzmanları arasında kutuplaşmış bir tartışma ortaya çıktı. Herkesin, seçilimin saflaştırılmasının zararlı mutasyonları eleyeceği konusunda hemfikir olmasına rağmen, nötristler, genetik sürüklenmenin popülasyonlar veya türler arasındaki çoğu farkları oluşturduğuna ikna olmuşlardı. Buna karşın, adaptasyon uzmanları onları adaptif özellikler için pozitif seçilime yönlendirdi.

YSPH (Yale School of Public Health) okulunda biyoistatistikçi ve evrimsel biyolog olan profesör Jeffrey Townsend’e göre, tartışmanın büyük bir kısmı, Kimura’nın genetik varyasyonun "kayda değer kısmı" ile tam olarak ne demek istediğine bağlı. Townsend şöyle diyor:

Bu, 50% mi? 5% mi, 0.5% mi? Bilmiyorum. Kimura’nın teorisinin açıklaması nicelden ziyade nitel olduğu için, teorisi sonraki verilerle geçersiz kılınamadı.

Yine de, Nötral Teori birçok biyolog tarafından hızla benimsenmişti. Bu, kısmen, Kimura’nın o dönemin önde gelen teorik popülasyon genetikçilerinden biri olarak tanınmasının sonucuydu; ama elbette teorinin matematiğinin basit ve sezgisel olmasının da katkısı oldu. Indiana Üniversitesi nüfus genetiği Matthew Hahn ile bir makale yazmış olan, şu anda ise Oregon Üniversitesi'nde bir nüfus genetiği olan Andrew Kern, Moleküler Biyoloji ve Evrim’in, Nötr Teori’nin 50. yılını kutlayan özel bir sayısında şöyle diyor:

Nötr Teori’nin tanınmasının nedenlerinden biri, işleri daha kolay hale getirmesiydi.

Bir popülasyona nötr evrim modeli uygulamak için Hahn, seçilimin ne kadar güçlü olduğunu, popülasyonun ne kadar büyük olduğunu, mutasyonların baskın mı yoksa çekingen mi olduğunu, veya mutasyonların diğer mutasyonlarla etkileşime girip girmediğini bilmek zorunda olmadığımızı söylüyor. Nötr Teori’de "tahmin etmesi zor tüm parametreler ortadan kalkar."

Nötr model için gereken tek "anahtar", popülasyon büyüklüğünün ürünü ve nesil başına mutasyon oranıdır. Böylelikle bu bilgilerden, nötr model popülasyondaki mutasyon frekansının (sıklığının) zaman içinde nasıl değişeceği tahmin edilebilir. Basitliğinden dolayı, birçok araştırmacı nötr modeli pratik bir "boş hipotez/model" olarak, veya gözlemledikleri genetik varyasyon kalıpları için varsayılan açıklama olarak benimsemiştir.

Bazı nüfus genetikçileri ise Kimura’nın iddiasıyla ikna olmamışlardı. Örneğin, Davis - Kaliforniya Üniversitesi’nde teorik popülasyon genetikçisi (ve Kern’in doktora danışmanı) olan John Gillespie, 1970’lerin başında bazı doğal seleksiyon tabanlı modellerin, doğada gözlemlenebilen kalıpları ve nötr modelleri açıklayabildiğini gösterdi.

Charlotte, Kuzey Carolina Üniversitesi’nde evrimsel genetikçi olan Rebekah Rogers, Nötr Teori’nin "sıfır modelini" (boş hipotezini) çürütmek için yeterli veri olmadığında bile, bunun doğal seleksiyonun gerçekleşmediği anlamına gelmediğini söyler.

Yetersiz veriler, sert tartışmalara yol açar.

Onlarca yıldır asıl sorun şu oldu: Kimura, ucuz dizileme teknolojisinden önce Nötr Teori’yi ortaya atmıştı. Gen dizi verileri seyrek olduğunda, polimeraz zincir tepkimesi elde edildi. Teorik gerekçeler dışında ilkelerini ispatlamanın ya da çürütmenin basit bir yolu yoktu; çünkü anlaşmazlığı çözmek için genomik varyasyon hakkında yeterli bilgiye sahip değildik.

Nötrallik Hakkında Güçlü Duygular

Bugün, Kimura’nın makalesinden 50 yıl sonra, uygun fiyatlı genomik dizilimler ve gelişmiş istatistiksel yöntemler, evrim teorisyenlerinin tür farklılıklarına adaptif varyasyon ile nötr evrimin katkısını ölçmede ilerleme kaydetmelerini sağlıyor. İnsanlar ve meyve sinekleri gibi türlerde, veriler, en azından bazı araştırmacılar tarafından, Kimura’nın fikrine karşı güçlü bir itiraza yol açan kapsamlı seçilim ve adaptasyonu (uyarlamayı) ortaya koydu. Kern ve Hahn, son makalelerinde şöyle yazıyorlar:

Türler içinde ve aralarında adaptif varyasyonun yaygınlığı, daha anlaşılır ve kapsamlı bir moleküler evrim teorisi üzerinde çalışılması gerektiği anlamına gelir.

Araştırmacıların çoğu başlangıçta formüle edilen katı nötralliğin yanlış olduğunu düşünse de, bir çoğu da Nötr Teori'nin gelişmelerinin zayıflıklarını da ortaya çıkardığını düşünüyor. Önemli eksikliklerden biri, Nötr Teori’nin farklı popülasyon boyutlarına sahip türler arasında görülen değişken genom evrim modellerini açıklayamaması idi. Örneğin, daha küçük popülasyonlara sahip türlerin ortalama olarak daha zararlı mutasyonları var.

Bunu ele almak için, Kimura'nın öğrencilerinden biri olan ve Japonya Ulusal Genetik Enstitüsü'nde profesör olan Tomoko Ohta, 1973 yılında moleküler evrimin "Neredeyse" Nötr Teorisini ortaya atmıştı. Nötr Teori'nin bu değiştirilmiş versiyonu birçok mutasyonun kesin nötr olmadığını, fakat zararlı olduğunu öne sürüyor. Ohta, popülasyonların nüfusu yeterince büyükse, ‘’arındırıcı’’ seçilimin onları zararlı mutasyonlardan arındıracağını savunmuştu. Diğer taraftan, küçük popülasyonlarda seçilimin etkisinin daha az olması, hafif zararlı mutasyonların da nötr davranmasını sağlıyordu.

Kern’in dediğine göre, Nötr Teori’yle ilgili bazı sorunlar da vardı: örneğin, evrim sürecinin hızının, farklı organizmaların nesillerinde neden değişiklik gösterdiğini açıklamıyordu. Bu tür sorunlara cevaben, Ohta ve Kyushu Üniversitesi’nde biyoloji profesörü olan Hidenori Tachida, 1990 yılında nötr modelin farklı bir varyasyonunu geliştirdi.

Nötr Teori’nin geçerliliğiyle ilgili görüşler halen değişiklik gösterebilir. Michigan Üniversitesi’nde genomların evrimi üzerinde araştırma yapan ve Moleküler Biyoloji ve Evrim’in (Molecular Biology and Evolution) özel sayısında makale yazmış olan Jianzhi Zhang şöyle diyor:

"Neredeyse" Nötr Teori’nin tahminleri tamamen doğrulandı.

Kern ve Hahn ise aynı fikirde değiller. Kern, bir e-mailde şöyle yazıyor:

‘’Neredeyse Nötr Teori’’ başından beri pek çok şey açıklayamamıştı, üstelik cazip bir fikri yeni verilerin beraberinde getireceği sert eleştirilerden kurtarmak için değiştirildi.

Ne Kadar Nötral Evrim?

Townsend’e göre, nötristler ve seçilimciler arasında süren tartışmalar hiç de verimli değil. Şöyle diyor:

Bu sadece seçilimin ne kadar gerçekleştiğine dair nicel bir soru. Bu ise, seçilimin tamamen nötral olduğu bazı bölgeleri kapsadığı gibi, ılımlı olan bölgeleri de, ve seçilmin sıklıkla gerçekleştiği bölgeleri de içeriyor. Orada gerçek bir düzenleme var.

Townsend evrimsel bir biyolog olarak eğitildikten sonra, on yıl kadar önce kanser çalışmaya ilk başladığında, kanser biyologlarının mutasyonları, genomdaki her bölgedeki mutasyon oranlarının verilerini ortaya çıkarabilecek kadar detaylı incelediğini gördü. Bunlar, nüfus genetikçilerinin çoğunun, üzerinde çalıştıkları vahşi popülasyonlardan elde edemediği değerli bilgilerdir. Çok az sayıda kanser biyoloğu doğal seleksiyon üzerinde çalışır, Townsend’in evrimsel biyolojideki geçmişiyle kanser alanına kattığı da budur.

Townsend ve Yale’den meslektaşları, Ekim ayının sonunda Ulusal Kanser Enstitüsü Dergisi’nde yayınlanan bir makalede, kanserdeki mutasyonların evrimsel analizlerinin sonuçlarını sunmuşlardı. Townsend şöyle diyor:

Yapabildiğimiz şey aslında, farklı mutasyonların seçilim yoğunluklarının yer yer nasıl olduklarını ölçmek.

Kanser hücreleri mutasyonlarla doludur; ancak bunların sadece küçük bir alt kümesi fonksiyonel olarak kanser için önemlidir. Seçilim yoğunlukları, farklı mutasyonların kanser vakalarında büyümeyi sağlamak için nasıl önemli olduğunu; dolayısıyla hangilerinin terapötik hedef olarak en ümit verici olacağını belirtiyor. Townsend, bu konuda şöyle diyor:

Seçilim yoğunluğunun miktarının belirtilmesi, kanser tedavilerini yönlendirmek için kesinlikle gerekli diye düşünüyorum. Demek istediğim, doktorlar bugün "Bu hastaya hangi ilacı vermeliyim?" sorusuyla karşılaşıyor. Ve bu ilaçların neden olduğu mutasyonların gerçekte ne kadar önemli olduğuna dair bir nicelikleri yok.

Townsend, bir gün evrim çerçevesinin, doğru ilacı seçmek ve hatta belirli bir tümörün tedaviye nasıl direnç gösterebileceğini tahmin etmek için genetik bir temel sunacağını umuyor.

En fazla seçilimden geçen mutasyonları tanımlamak açıkça yararlı ve önemli olsa da, seçilimin, seçilim hedefinin yakınındaki genom bölgelerine hafif ama önemli dolaylı etkileri olabilir.

Bu dolaylı etkilerin ilk belirtisi, 1980-90’larda araştırmacıların ilk kez gen dizilimindeki nükleotit seviyesinde varyasyonları görmelerini sağlayan polimeraz zincir reaksiyonunun meydana gelmesiyle olmuştu. Keşfettikleri şey, genetik varyasyon seviyesinin genomun herhangi bir bölgesinde, yeniden birleşme (rekombinasyon) oranı ile ilişkili olduğuydu. Rekombinasyon, kromozomların maternal ve paternal kopyalarının mayoz bölünme, sperm ve yumurta hücrelerinin üretimi sırasında DNA bloklarını birbirleriyle değiştirdiği bir işlem. Bu rekombinasyonlar, genom boyunca genetik varyasyonu karıştırır ve önceden birleşmiş olabilecek alelleri ayırır.

Kern’in dediğine göre, araştırmacılar 2005 yılına kadar çeşitli organizmaların genom verilerine ulaşabildi ve her yerde genetik varyasyon seviyeleri ile rekombinasyon arasındaki bu belirgin ilişkiyi fark etmeye başladılar. Bu ilişki, seçilimi doğrudan saflaştırma ve nötral kayma haricindeki etkilerin, genomik görünümdeki değişim seviyelerinde farklılıklar yaratması anlamına geliyordu.

Kern, genom boyunca rekombinasyon oranlarındaki farklılıkların, genetik otostop adı verilen bir fenomeni ortaya çıkardığını savunuyor. Yararlı aleller, yakınlarındaki nötr mutasyonlarla bağlandıkları zaman, doğal seleksiyon bunlara bir birim gibi davranma eğiliminde olur.

Genetik otostopun, evrimsel genetikçilerin endişelenmeleri için ‘’bağlantılı seçilim’’ adında yepyeni bir etki belirdiği anlamına geldiğini söylüyor Kern. Bir popülasyonda genomun yalnızca 10%'u doğrudan seçilim etkisi altındaysa, bağlantılı seçilim, daha büyük bir kısmın –belki de %30-40- bunun etkilerini göstereceği anlamına geliyor. Ve eğer bu doğruysa, o zaman uyarlanabilir değişimler için seçilim dolaylı olarak genomik bölgenin etrafını şekillendirir; bu ise, Kern’in e-mail yoluyla da açıkladığı gibi, nötral alellerin frekanslarının yalnızca genetik kaymalardan belirlenmediği, bunun yerine seçilimin neden olduğu stokastiklik (rastgelelik) katmana yol açtığı anlamına geliyor. Bağlantılı seçilim, nesiller arasında, nötrallik etkisinde beklenenden daha fazla değişim üretir.

Zhang, nötr mutasyonların hala nötr olduğuna dikkat çekiyor. Yararlı alellerle birlikte ‘’otostop’’ yapıyor olabilirler, ancak bu bağlantı tesadüfidir – bunlar kolayca zararlı alellerle de bağlanabilir ve ‘’arka plan seçilimi’’ (background selection) ile elenebilirler. Yani, nötr mutasyonların kaderini şans belirliyor. Kern de buna katılıyor:

Nötr mutasyonlar hala nötral; ama Nötr Teori’nin tahmin ettiği gibi davranmıyorlar.

Kern, bağlantılı bölgelerde seçilimi arındırmanın, "kayma haricinde alel frekanslarını artıracağını", arkaplan seçiliminin ve otostopun ise nötralliğin etkisindekinden daha az genetik varyasyona neden olacağını yazmıştı.

Nötr Modeller ve İnsan Evrimi

Kern ve Hahn, makalelerinde şöyle yazıyorlar:

Nötr modeller şüphesiz muazzam teorik meyvelere sahipken, Nötr Teori’nin açıklama gücü hiçbir zaman bir istisna olmamıştır. Teorinin öne sürülmesinden beş yıl sonra, ucuz genom dizileme ve çok sayıda popülasyon genomik veri setleri döneminde, Nötr Teori’nin açıklama gücü daha da kötü görünüyor.

Kern, "Son kanıtlara göre, insanlarda düşündüğümüzden daha çok sayıda adaptasyon mevcut." diyor. Son zamanlarda insan evrimi, büyük ölçüde, insanların uyum sağlaması gereken yeni iklim tipleri ve patojenlerle karşılaştığı, yeni coğrafi bölgelere göç etmesinden ibaret. Kern, 2017 yılında, çoğu insan adaptasyonlarının, popülasyonlarda hızla yayılan yeni mutasyonlardan değil de, genom içindeki mevcut genetik varyasyondan kaynaklandığını gösteren bir makale yayınlamıştı. Washington State Üniversitesi’nde evrimsel genomist olan Omar Cornejo şöyle diyor:

Yine de, insan genomunun sadece %1’i protein kodlar.

Belki de genomun yaklaşık %20’si bu kodlama bölgelerinin ne zaman ve nerede ifade edileceğini düzenliyordur. Ancak bu, genomun %80’inin bilinmeyen bir işlevi olduğunu gösteriyor.

Genomun kodlamayan bölümünün kısımları, kendilerini genom boyunca kopyalayan ve yerleştiren değiştirilebilir genetik elementlerin veya transpozonların neden olduğu tekrarlayan DNA dizileri ile doludur. Chicago Üniversitesi’nde Deniz Biyolojisi Laboratuvarı’nda transpozonların işlevini araştırmakta olan moleküler evrim genetikçisi İrina Arkhipova şöyle diyor:

Genomun bu kısmı Kimura’nın anlayışına göre, bazı transpozonlar gen ifadesine etki etse bile, tamamen nötrdür.

Bundan dolayı, genomun fonksiyonel olmayan bölgelerine uygulanan nötr modeller, Cornejo’nun dediğine göre, insan popülasyonlarının (ve diğer çeşitli organizmaların) demografik geçmişini oldukça doğru bir şekilde göstermek için kullanılabilir.

Kern ise buna katılmıyor. Bir e-mailde şöyle yazıyor:

İnsanların demografik geçmişini doğru bir şekilde tahmin edip etmediğimiz konusunda bir fikrimizin olmadığı kanaatindeyim.

Nötr evrim geçiren bir popülasyonu sayısal olarak simüle ederseniz, demografi tahmin etme yöntemleri işe yarayacaktır; fakat bağlantılı seleksiyonu uygularsanız, bu yöntemler başarısız olur.

Kern, insan genomunun yüzde kaçının işlevsel olduğu konusunda belirsiz, ancak genetik bağlantının genomun büyük –ama bilinmeyen- bir kısmına dokunduğuna inanıyor. İnsan genomunda adaptasyon için biriken kanıtlarla, genomun büyük bir kısmının bağlantılı seçilimin etkilerine maruz kalacağının muhtemel göründüğünü düşünüyor.

Yalnızca bu bölümün ne kadar büyük olduğunu henüz bilmiyoruz.

Fanny Pouyet ve Bern Üniversitesi ile İsviçre Biyoinformatik Enstitüsü’nden hesaplamalı genetik uzmanı meslektaşları tarafından, eLife’ta yakın zamanda yayınlanan bir makalede, bu sayı tespit edildi. Makale yazarları, ‘’İnsan genomunun yaklaşık %80-85’inin, arka plan seçiliminden etkilendiğini’’ yazmışlardı.

DNA onarımı sırasında rekombinasyonun getirebileceği genlerdeki taraflı değişimleri de göz önüne aldıktan sonra, insan genomunun %5’ten azının tamamen tesadüfen evrildiği sonucuna vardılar. eLife editörlerinin makale özetinde de yazmış oldukları gibi:

Bu, genetik materyalimizin çoğunun fonksiyonel olmayan dizilerden oluşmasına rağmen, büyük çoğunluğunun dolaylı olarak bir tür seçilimin altında evrildiğini gösteriyor.

Biyologlar, seçilimin daha ince belirtilerini fark etmeyi öğrendikçe, bu tahminin güçlenmesi mümkün. Popülasyon genomundaki yeni sınır, boy, cilt rengi ve kan basıncı gibi, çok genli özelliklere dayanıyor; bu ise yüzlerce veya binlerce genin birlikte hareket ettiği anlamına geliyor. Örneğin, daha yüksek boy için seçilimin belirli bir etki etmesi için, bazı ayrık genlerdeki değişimlerin biriktirilmesini gerektiriyor. Benzer şekilde, çiftçiler daha çok verim için mısır çeşitlerini seçtiğinde, etki genelde birçok gende eşzamanlı olarak ortaya çıkar.

Ancak Kern'e göre, doğal popülasyonlardaki poligenik (çok genli) adaptasyonları tespit etmek "çok zor bir iş" çünkü gen sayısı bu kadar fazla iken, bunların karmaşık, doğrusal olmayan yollarla etkileşime girmesi muhtemel. Bu değişiklikleri tespit etmek için, istatistiksel yöntemler daha yeni geliştirilmeye başlanmıştır. Kern’e göre bu, adaptasyonun ‘’tamamen farklı bir çeşidini’’ anlamayı öğrenmeyi gerektirecek; çünkü bireysel mutasyon frekanslarında, doğal seçilim için topluca önemli sayılan çok sayıda küçük değişikliği içerecek.

Başka bir deyişle, genom evrimini etkileyen, bir başka nötr-olmayan mekanizmadır. Nötr Teori’nin değişik versiyonları son elli yıldır faydalı olsa da, Evrim Teorisi’nin geleceği, kaçınılmaz olarak, seçilimin genomlarımızı nasıl ve ne kadar şekillendirdiğini incelemenin daha iyi yollarını bulmamıza bağlı olabilir.