Enrico Sertoli Kimdir? Sertoli Hücreleri Ne İşe Yarar?

Enrico Sertoli, testislerde sperm gelişimi için hayati öneme sahip olan destekleyici somatik hücre türü "Sertoli hücresi" ile ölümsüzleşmiş İtalyan bir fizyolog ve histologdur.

Erken Yaşamı ve Eğitimi

Enrico Sertoli, 6 Haziran 1842’de Kuzey İtalya’daki Sondrio kentinde, varlıklı bir ailede doğdu. Klasik bir ortaöğretim eğitimi aldıktan sonra tıp okumaya karar verdi. 1860 yılında, 18 yaşındayken Pavia Üniversitesi Tıp ve Cerrahi Fakültesi’ne kaydoldu. Burada deneysel mikroskobik anatomiye öncülük eden fizyolog Eusebio Oehl’in öğrencisi oldu. Oehl’in rehberliğinde histolojik tekniklerde uzmanlaştı ve dönemin önde gelen bilim insanlarıyla birlikte çalıştı: İleride kan pulcuklarını keşfedecek olan Giulio Bizzozero ve Nobel ödüllü Camillo Golgi gibi isimlerle aynı ortamda yetişti.

Embryology

Bu zengin akademik çevre, Sertoli’ye hücre biyolojisi ve histolojinin gelişmekte olan dünyasında sağlam bir temel kazandırdı. Sertoli 1865 yılında 23 yaşındayken Pavia’daki tıp eğitimini tamamladı. Henüz öğrenciyken kariyerini tanımlayacak gözlemini zaten yapmıştı. Pavia’daki mikroskopi ve histolojik boyama tekniklerindeki son gelişmelere erken dönemde maruz kalması, onu üreme histolojisinde çığır açacak keşfine doğrudan yönlendirdi.^[1]

Tarihsel Bağlamda Sertoli’nin Bilimsel Çalışmaları

19. yüzyılın ortaları, histoloji ve üreme biyolojisinin biçimlendiği, mikroskopi ve hücre kuramının hızla geliştiği bir dönemdi. Enrico Sertoli’nin kariyeri de bu bilimsel atılımlarla paralel bir doğrultuda ilerledi. Ondan bir kuşak önce, İtalyan biyolog Lazzaro Spallanzani 1780 yılında hayvanlar üzerinde ilk başarılı yapay döllenme deneyini gerçekleştirerek deneysel üreme biyolojisinin temellerini atmıştı.^[2] Spallanzani genellikle bu yönüyle tanınsa da aslında kan lökositlerini (akyuvarları) tanımlayan ilk bilim insanı olarak da tarihe geçmiştir; bu bakımdan, İngiliz William Hewson’dan (1739–1774) daha erken bir gözlem yapmıştır. Spallanzani bu keşif hakkında defterine şu notu düşer:^[3]

Bir tür kürecik keşfettim; bunlar (alyuvarlardan) daha küçük ve sayıca birincilerden çok daha az. Bu keşfimden şüphe ettim ve emin olmak istedim. Gözlemin optik bir yanılgıdan kaynaklandığından korktum; zira normal kürecikler uçlarından bakıldığında daha küçük ve farklı yapıda görünebilirlerdi. Ancak tekrar tekrar, dikkatle ve ayrıntılı biçimde yaptığım gözlemler sonucunda, bu iki kürecik türünün kesinlikle birbirinden ayırt edilmesi gerektiğinden emin oldum.

Enrico Sertoli, bu güçlü İtalyan deneysel biyoloji geleneğini, 1860’lı yıllarda mikroskobik testis yapısı üzerine gerçekleştirdiği çalışmalarıyla devam ettirmiştir.

Sertoli’den kısa bir süre önce, bazı bilim insanları testislerdeki hücre tiplerini tanımlamaya başlamıştı. Örneğin 1850 yılında Alman anatomist Franz von Leydig, testislerde testosteron üreten hücreleri tanımlamıştı. Ancak spermlerin üretildiği kıvrımlı kanalcıklar olan seminifer tübüllerin hücresel organizasyonu hâlâ tam olarak anlaşılamamıştı. Mikroskop teknolojisindeki ilerlemeler ve histolojik boyama tekniklerindeki gelişmeler özellikle 1860’lı yıllarda bu alanda yeni keşiflerin önünü açıyordu.

1865 yılında tıp diplomasını alan Sertoli, araştırmalarını derinleştirmek amacıyla Avrupa’ya açılmak istedi. Dönemin önde gelen fizyologlarından Ernst Wilhelm von Brücke’nin laboratuvarında çalışmak üzere Viyana’ya gitmek için burs kazandı. Bu durum kendisi için ileri düzey biyolojik araştırmalarla tanışma açısından büyük bir fırsattı. Ancak 1866 yılında Avusturya ile İtalya arasında patlak veren Üçüncü İtalyan Bağımsızlık Savaşı bu bilimsel serüvenin yarıda kalmasına neden oldu. Sertoli İtalya’ya dönerek savaş süresince kısa bir süre ordu doktoru olarak görev yaptı.

Savaşın ardından, 1867’de Almanya'nın Tübingen kentinde Ernst Hoppe-Seyler ile çalışmaya başladı. Hoppe-Seyler, modern biyokimyanın kurucularındandı. Sertoli, onun laboratuvarında kan kimyası (özellikle karbonik asit taşıması) üzerine çalıştı.

1870 yılında, henüz 28 yaşındayken Milano Kraliyet Veterinerlik Yüksekokulu’na anatomi ve fizyoloji profesörü olarak atandı. Sertoli burada 37 yıl boyunca öğretim üyeliği ve araştırmacılık yaptı; Deneysel Fizyoloji Laboratuvarı’nı kurdu. 1872’de yaptığı açılış konuşmasında, biyoloji ile morfoloji arasındaki ayrılmaz ilişkiye dikkat çekerek genç öğrencileri histolojiye tutkuyla yönelmeye teşvik etti.

Sertoli Hücrelerinin Keşfi

Sertoli’nin en çok bilinen ve takdir edilen bilimsel başarısı; 1865 yılında, tıp fakültesinden mezun olduğu yıl gerçekleşti. Bu yıl İtalyanca kaleme aldığı ve başlığı "İnsan testisinin seminifer tübüllerinde özel dallanmış hücrelerin varlığı üzerine" (İt: Dell’esistenza di particolari cellule ramificate nei canalicoli seminiferi del testicolo umano) olan makalesini yayımladı.

inviTRA

Henüz 23 yaşındayken ışık mikroskobu ve yeni geliştirilmiş hücre boyama tekniklerini kullanarak daha önce tanımlanmamış bazı ilginç hücreleri insan testisinin tübülleri içerisinde gözlemledi. Bu hücreler, gövdeleri tübül duvarına tutunmuş ve içeriye doğru uzanan ağaç benzeri dallanmalar gösteriyordu; şekilleri oldukça karakteristikti. Sertoli, bu hücrelerin çekirdeklerinin açık renkli, oval ya da piramidal biçimli olduğunu ve genellikle bir ya da iki belirgin çekirdekçik içerdiğini not etti.

Bu dikkat çekici morfolojik özelliklerinden ötürü, söz konusu hücrelere "cellule ramificate", yani "dallanmış hücreler" adını verdi. Sertoli, çalışmasında bu hücreleri yalnızca morfolojik açıdan dikkatli bir şekilde tanımlamakla yetindi ve o dönemde bu hücrelerin gerçek doğası ve işlevi hakkında kesin bir yargıya varamadığını da açıkça belirtti.

ResearchGate

Sertoli Hücreleri Ne işe Yarar?

Modern biyoloji, Enrico Sertoli’nin ilk gözlemlerini büyük ölçüde derinleştirmiş ve günümüzde Sertoli hücrelerinin yapısı ile işlevi hakkında oldukça ayrıntılı bir anlayış geliştirilmiştir. Sertoli hücreleri, testislerdeki kıvrımlı seminifer tübüllerin iç yüzeyini döşeyen, uzun ve sütun şeklinde sustentaküler (destekleyici) hücrelerdir. Her Sertoli hücresi, tübülün dışındaki bazal membrandan ortasındaki lümene kadar uzanır. Komşu Sertoli hücreleri, aralarında bulunan sıkı bağlantı kompleksleri (İng: "tight junctions") ile birbirine kenetlenir; bu yapılar sayesinde seminifer epitel belirli bölmelere ayrılır.

Wiley

Sertoli hücreleri arasında bulunan sıkı bağlantılar (İng: "tight junctions"), testis içindeki en önemli savunma sistemlerinden biri olan kan–testis bariyerini oluşturur. Bu bariyer hem fiziksel hem de kimyasal düzeyde işlev görür. Temel görevi, seminifer tübüllerin iç kısmında yer alan ve gelişimin hassas aşamalarında bulunan germ hücrelerini (yani sperm öncüllerini) vücudun bağışıklık sisteminden ve dolaşım sisteminden izole bir ortamda korumaktır.

Bu yalıtılmış ortam, adluminal bölge olarak adlandırılır ve burada spermatogenez yani sperm üretim süreci gerçekleşir. Sertoli hücreleri bu mikroçevrede, germ hücrelerinin olgunlaşması için gereken özel koşulları sağlar: Örneğin, testis dokusunda Leydig hücreleri tarafından üretilen testosteron, Sertoli hücreleri tarafından yoğunlaştırılarak germ hücrelerinin çevresinde yüksek düzeyde tutulur. Ayrıca belirli iyonların (potasyum, kalsiyum gibi) seviyeleri de Sertoli hücreleri tarafından dikkatle düzenlenir.

Kan–testis bariyeri aynı zamanda bağışıklık sistemi açısından da kritik bir işleve sahiptir. Gelişmekte olan sperm hücreleri, ergenlikten sonra ortaya çıkan ve vücut tarafından "yabancı" olarak tanınabilecek yeni protein yapıları (antijenler) üretirler. Bariyer sayesinde bu antijenler bağışıklık sistemine sunulmaz ve böylece vücut kendi spermine karşı bir otoimmün saldırı başlatmaz. Bu koruyucu işlev olmasaydı, erkek birey kendi sperm hücrelerini "düşman" olarak algılayıp yok edebilirdi.

Sertoli hücreleri yapısal olarak düzensiz, ağaç benzeri bir şekildedir. Gelişen germ hücreleri, Sertoli hücrelerinin sitoplazmik "dallarının" arasında yer alır. Mikroskop altında uygun boyama ile gözlemlendiğinde Sertoli hücrelerinin çekirdekçikleri ayırt edici özellikler gösterir. Genellikle üçgen ya da oval şekilli, açık renkli ve belirgin bir çekirdekçik içerirler. Histolojik kesitlerde, bu belirgin çekirdekçik morfolojisi sayesinde Sertoli hücreleri kolayca tanımlanabilir. Ayrıca, farklı evrelerdeki germ hücrelerinin bu hücrelerin sitoplazmasına gömülü olması da ayırt edici bir özelliktir. Her Sertoli hücresi, etrafında organize olmuş bir grup germ hücresine bakım veren bir merkez gibi davranır.^[4]

Testisteki Sertoli hücresi sayısı, sperm üretme kapasitesini belirleyen temel etkenlerden biridir. Ergenlikten sonra Sertoli hücrelerinin sayısı sabit kalır; bu nedenle her yeni spermatogenez döngüsünde aynı destek hücreleri görev alır. Sertoli hücreleri genellikle "bakıcı hücre" ya da "anne hücre" olarak tanımlanır; bunun nedeni testiste üstlendikleri çok yönlü ve kritik görevlerdir: Sertoli hücreleri, gelişen germ hücrelerine besin sağlar, onları yapısal olarak destekler ve lümene doğru taşınmalarını düzenler.

Spermatogonyalardan başlayarak, spermatositlere ve sonrasında spermatidlere dönüşen germ hücreleri, bu süreç boyunca Sertoli hücrelerine yapışıktır. Sertoli hücreleri, bu hücrelerin doğru pozisyonda ve sıralı şekilde ilerlemesini yönlendirir. Ayrıca, artık sitoplazmaları ve programlı hücre ölümü (apoptoz) ile kaybedilen germ hücrelerini fagositoz yoluyla temizler. Sertoli hücreleri arasında kurulan sıkı bağlantılar, yukarıda da belirtildiği gibi kan–testis bariyerini oluşturur. Bu hücreler, bu bağlantıları açıp yeniden kapayarak gelişen germ hücrelerinin bazal bölgeden adluminal bölgeye geçişine olanak tanır.

Sertoli hücreleri, yalnızca fiziksel destek sağlamakla kalmaz, aynı zamanda hem lokal (testis içinde) hem de sistemik (tüm vücutta etkili) bir dizi biyomolekül salgılar. Bu salgılar, sperm üretimi ve hormonal dengeler açısından kritik öneme sahiptir.

Bunlardan ilki androjen bağlayıcı protein (ABP)’dir. Sertoli hücreleri bu proteini seminifer tübüllerin lümenine (iç boşluğuna) salgılar.^[5] ABP’nin temel görevi, Leydig hücrelerinden gelen testosteronu bağlayarak sperm gelişiminin gerçekleştiği bölgede yüksek testosteron konsantrasyonu sağlamaktır. Çünkü germ hücrelerinin olgunlaşması için, çevrelerinde sürekli yüksek testosteron düzeyi bulunması gereklidir.

Bir diğer önemli salgı İnhibin B’dir. İnhibin B, kana karışarak hipofiz bezine geri bildirim (İng: "feedback") yapar ve oradan salgılanan folikül stimülan hormon (FSH) seviyelerini düzenler. Böylece sperm üretim süreci hormonlar aracılığıyla hassas şekilde kontrol edilir.

Sertoli hücreleri ayrıca aktivin ve diğer parakrin (yerel etki eden) faktörleri salgılar. Bu moleküller hem çevredeki germ hücrelerini hem de testosteron üreten Leydig hücrelerini etkiler ve onların işlevlerini düzenler.

Fetal (anne karnındaki) gelişim sırasında ise Sertoli hücreleri, erkek cinsiyet gelişimi açısından Anti-Müllerian Hormon (AMH) adında çok önemli bir hormon salgılar. AMH, Müller kanallarının gerilemesine neden olur; bu kanallar, dişi iç genital organlarının (rahim, tüpler) öncülleridir.^[6] Böylece AMH sayesinde erkek cinsiyet yolu oluşurken dişi yapılar yok edilir. Bu süreç, Y kromozomu üzerinde bulunan SRY geni tarafından yönetilir ve erkek cinsiyet farklılaşmasının temel biyolojik adımlarından biridir.

Sertoli hücrelerinin yüzeyinde hem FSH (hipofiz kaynaklı) hem de testosteron için özel reseptörler (alıcı proteinler) bulunur. FSH, Sertoli hücrelerinin aktivitesini artırarak sperm olgunlaşmasına destek olur ve ABP ile İnhibin B üretimini yükseltir. Testosteron ise bu süreçleri sinerjik (birlikte güçlendirici) biçimde destekler. Eğer Sertoli hücreleri çalışmazsa veya bu hormonlardan yeterli uyarı almazsa, spermatogenez yani sperm üretim süreci tamamen durur ve infertilite (kısırlık) gelişir.

Testis, immünolojik olarak ayrıcalıklı bir organdır. Sertoli hücreleri bu ayrıcalıklı konumun korunmasına katkı sağlar; bağışıklık sistemini baskılayıcı faktörler salgılar ve testiküler mikroçevredeki immün hücrelerin aktivitesini düzenler. Bu özellik, araştırmacıların Sertoli hücrelerini transplantasyon (nakil) ortamlarında denemesine yol açmıştır. İlginç şekilde, testisten alınan Sertoli hücreleri başka bireylerde ya da türlerde reddedilmeden yaşayabilmekte ve yanlarında taşınan hücreleri de koruyabilmektedir. Bu da gelecekte Sertoli hücre temelli tedavilere yönelik umut verici bir araştırma alanıdır.

Öte yandan bu hücreler, özellikle bazı infertilite (kısırlık) bozukluklarının ve testiküler hastalıkların anlaşılması açısından kritik önem arz eder. Örneğin, 20. yüzyılda tanımlanan “yalnızca Sertoli hücresi sendromu” ("Sertoli cell-only syndrome", "Del Castillo sendromu"), erkeğin seminifer tübüllerinde yalnızca Sertoli hücrelerinin bulunması ve germ hücrelerinin tamamen yokluğu ile karakterizedir.^[7] Normalde seminifer tübüllerde Sertoli hücrelerinin yanında spermatogonyalardan spermatidlere kadar çeşitli gelişim aşamalarındaki germ hücreleri bulunur. Ancak bu sendromda germ hücreleri yoktur. Yani Sertoli hücreleri orada, ama bakımını üstlenecekleri sperm öncülleri bulunmamaktadır. Bu durum doğrudan kısırlığa yol açar.

Sertoli hücreleri, doğum kontrolü ve üreme toksikolojisi araştırmalarında da merkezi bir konuma sahiptir. Çünkü bu hücreler, germ hücre çevresini düzenleyen temel yapılardır. Erkek doğum kontrol yöntemleri üzerinde çalışan araştırmacılar, sperm üretimini geçici olarak durdurmak için Sertoli–germ hücresi bağlantılarını hedef alırlar. Reprodüktif toksisite testlerinde ise Sertoli hücre sağlığı izlenir; çünkü bu hücrelerin hasar görmesi spermatogenezi durdurabilir. Bu bağlamda, "Sertoli hücre indeksi" (her bir Sertoli hücresinin destekleyebileceği germ hücresi sayısı), testis kapasitesini anlamada kullanılan önemli bir kavramdır.^[8]

Üreme Biyolojisi ve Sertoli'nin Tıbbi Mirası

Enrico Sertoli’nin çalışmaları, üreme biyolojisi alanında derin ve kalıcı bir etki yaratmıştır. Sertoli hücresinin keşfi, testis içinde sperm gelişimi için vazgeçilmez olan özel bir somatik hücre tipinin varlığını ilk kez ortaya koymuştur. Bu keşif, bilim insanlarının spermatozoa oluşumu konusundaki anlayışını köklü biçimde değiştirmiştir. Germ hücrelerinin kendi başlarına değil, yakın temas içinde oldukları destek hücreleriyle (Sertoli hücreleri) birlikte geliştiği fikri, yani "bakıcı hücre" (İng: "nurse cell") paradigması, ilk kez Sertoli tarafından tanımlanmıştır.

Sertoli hücresine ismini vermesinin ötesinde, bu keşif sonraki yıllarda testis işlevine dair birçok yeni bulgunun da yolunu açmıştır. 19. ve 20. yüzyıllarda, araştırmacılar Sertoli’nin gözlemlerini genişleterek örneğin kan-testis bariyeri gibi fenomenleri açıklamışlardır. Sertoli hücreleri arasındaki sıkı bağlantılarla oluşan bu bariyer, germ hücreleri için özel bir mikroçevre sağlar. Sertoli’nin bu hücrelerin koruyucu ve düzenleyici rolü üzerine kurduğu fikir, bu bariyerin işlevini öngörmüştür: gelişmekte olan sperm hücrelerini bağışıklık sisteminden korur ve kimyasal açıdan kontrollü bir ortam yaratır.

Sonuç

Enrico Sertoli’nin 150 yılı aşkın süredir geçerliliğini koruyan gözlemleri, bilimsel olarak hem doğrulanmış hem de derinleştirilmiştir. Sertoli hücresi artık sadece testisin yapısal bir unsuru değil, aynı zamanda spermatogenezin dinamik ve düzenleyici "orkestra şefi" olarak tanınır. Embriyonal cinsiyet farklılaşmasından erişkinlikteki spermatogenez döngüsünün sürdürülmesine kadar Sertoli hücresi hücresel biyoloji, endokrinoloji ve üreme tıbbının odağında kalmaya devam etmektedir. Sertoli’nin yalnızca bir mikroskop ve büyük bir dikkatle yaptığı bu keşif, modern bilimde geniş bir alanın kapısını açmıştır.