Ekstranodal NK/T Hücreli Lenfoma, Nasal Tip (ENKL) Nedir? Burun ve Yüzün Orta Hattını "Çürüten" Kötü Huylu Kitleler Tedavi Edilebilir mi?

Ekstranodal NK/T hücreli lenfoma, nazal tip (ENKL), geçmişte çeşitli granülomatöz hastalıklarla gruplandırılmış, nadir görülen bir lenfoid neoplazmdır. Klinik olarak damak ve nazal fossanın orta hat yapılarının agresif, amansız yıkımı ile karakterize agresif Hodgkin olmayan bir tiptir.

Lenfomalar tüm malign tümörlerin %3-5'ini oluşturur; Hodgkin dışı lenfomalar (NHL) tüm lenfomaların %60'ını oluşturur. Bu tümörler tarafından nazal kavite ve paranazal sinüslerin tutulumu nadirdir.^[1] Ekstranodal NK / T hücreli lenfoma, nazal tip (ENKL), ekstranodal tutulum, özellikle nazal/paranazal alan ile karakterize agresif, lokal olarak yıkıcı orta yüz nekrotizan lezyonlardır ve tüm nazal lenfomaların yaklaşık %75'ini temsil eder, geri kalanı B hücreli lenfomadır.^{[2], [3]} Lezyon tipik olarak kıkırdak, kemik ve yumuşak dokuların lokal tahribatına neden olur. Lezyonlar yerinde de novo ortaya çıkabilir veya aşamalar boyunca lokalize bir ilerlemeyi temsil edebilir.^[4]

Özellikle de nazal tip doğal katil/THL, ölümcül olabilmektedir. Sağkalım ve prognoz için en önemli husus, hastalık lokalize iken erken tanı koymak ve kemoradyoterapi ile tedaviye gecikmeden başlamaktır. Bu yüzden nazal kavitede ve orta hatta karşılaşılan destrüktif lezyonlarda ayırıcı tanıda mutlaka düşünülmeli ve kesin tanı koyabilmek için rutin patolojik incelemelere ek olarak immünohistokimyasal çalışmalar yapılmalıdır.^[5]

ENKTCL-NT, Epstein-Barr (EBV) virüsü ile ilişkili bir lenfoproliferatif hastalık olarak değerlendirilmektedir ve EBV ile enfekte olan iki tip lenfositten birinin, NK hücrelerinin veya sitotoksik T hücrelerinin (T hücresi alt grubu) malign transformasyonundan kaynaklanmaktadır. Virüsün aktivasyonunu takiben, enfekte olmuş hücreler ENKTCL-NT'nin gelişiminde ve/veya ilerlemesinde önemli bir rol oynayabilecek çok sayıda genetik anormallik kazanır.^[6] Olguların %80 kadarı NK, %10-30 kadarı T hücre fenotipi gösterir.^{[7], [8], [9]}

Belirti ve Semptomlar

Hastalık, üst solunum yolunu, çoğunlukla da nasal kavite, paranasal sinuslar, nasofarenks, damak gibi yüzün orta hat yapılarını tutar. Daha seyrek olarak deri, yumuşak doku, gastrointestinal sistem, testis, kadın genital sistem, böbrek, üst solunum yolları ve göz-orbitada da ortaya çıkabilir. Ortalama yaş 45-50 arasındadır, hastaların %18-35 kadarı 60 yaş üzeridir. Hastaların çoğuna (%69-100) erken evre 1-2'de teşhis konulmaktadır. Literatürde birçok çalışmalarda belirgin erkek baskınlığı gözlemlendiği bildirilse de cinsiyet farklılığının olmağını kanıtlayan çalışmalar da mevcuttur.^{[10], [11]}

Yüz orta hat yapılarının tutulduğu durumlarda bu bölgelerde sıklıkla masif, nekrotik ve ileri derecede şekil bozucu lezyonlar olarak izlenmektedir. Klinik bulgu olarak burun tıkanıklığı, burun akıntısı, burun kanaması, yüzde şişme, ağrı, bu bölgede kitlesel lezyonları veya destruksiyon ile başvurulur. Hastanın Kulak Burun Boğaz kliniğine müracat sebebi çoğunlukla burun tıkanıklığı (%70-80) ve kanlı burun akıntısı (%44-47) olmaktadır.

Hastalığın klinik evresi başlangıç döneminde genellikle (%80-90) evre 1-2’dir. Ateş ve kilo kaybı gibi sistemik semptomlar nadir olmakla birlikte en sık ileri olgularda ve sistemik yayılım olan hastalarda görülür. Bunun haricinde:

• Deri tutulumunda genellikle ülsere olabilen nodüller, iyileşmeyen, tekrarlayan ülsere lezyonlarla; ağız ve damak tutulumlarında tekrarlayan, iyileşmeyen ve derinleşen destrukte aftlar izlenmektedir.
• Gastrointestinal tutulumlarda kabızlık, kanlı ishal ve az da olsa perforasyon tablosu ile başvurulabilir.
• Kemik iliği tutulumu çok nadirdir. Hastalığın seyri sırasında kemik iliği tutulum oranı %10-20'yi bulur.
• Hastaların %15'inde sistemik B semptomlar, %20'sinden azında bölgesel lenf nodülü tutulumu bulunur.
• Yüz orta hat dışı lokalizasyonlu vakalar; multipl ekstranodal tutulum ve yüksek klinik evre ile başvurabilirler.

Klinik olarak paranazal yerleşmiş vakalar fungal rinosinüzit tablosunu taklit edebilir.^{[12], [13]}

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

En tipik fenotip CD2 (+), sCD3 (-), cCD3ε (+), CD56 (+) şeklinde ortaya çıkar. CD43, CD45 RO, HLA-DR, IL-2 reseptörü, Fas (CD95) ve Fas ligantı genellikle pozitiftir. Vakaların çoğunda sitotoksik granül antijenleri (TIA-1, Perforin, Granzym-B) pozitiftir.

Rutin tanısal çalışmalarda kullanılan anti CD3 antikorları hem NK fenotipli hem de T fenotipli hücrelerde ortak olarak bulunan sitoplazmik CD3 (cCD3ε) antijeni ile reaksiyon verirler. T hücrelerinde bulunan ancak NK hücrelerinde bulunmayan yüzey-surface CD3 (sCD3) antijenini ise belirleyemezler.

sCD3 ile cCD3ε ayrımını parafin blok CD3 immunohistokimyasına bakılamadığından parafin blok materyalinde "ekstranodal NK/T hücreli lenfoma, nasal tip" tanısının konulabilmesi için CD56 pozitifliği oldukça kritik öneme sahiptir. CD56’nın negatif olduğu durumlarda, cCD3ε pozitifliğinin yanısıra EBV ve sitotoksik granül antijen varlığının gösterilmesinin tanıda yeterli olabileceği belirtilmektedir. CD56, NK/T hücreli lenfomalar için çok yararlı bir belirleyici ise de spesifik değildir, özellikle γδ T hücre fenotipli diğer periferik T hücreli lenfomalarda da pozitif bulunur. Bu nedenle tanıya giderken antijenik özelliklerin yanısıra klinik tablo bilgileri de gözönüne alınmalı, sinonasal bölgeyi sekonder olarak tutmuş NK/T fenotipli bir lenfoma ihtimali dikkate alınmalıdır. Vakaların %70-90'nında CD95/CD95 L ekspresyonuna rastlanmıştır.^[14]

ENKTCL-NT ile ilgili çok az sayıda sitogenetik çalışma mevcuttur. Spesifik kromozom anormallikleri tanımlanmamıştır. En sık görülen anormallikler del (6) (q2/q25), iso (6p), iso (1q), 11q, 13q anormallikleridir 1p kaybı, 16p den kayıp, 17p ve 12q kaybı, 2q, 13q, 10q kazanımları bildirilmiştir.^[15] Moleküler Genotipik olara vakaların çoğunda TCR ve Ig genleri germline pozisyonundadır (Gerçek NK fenotipli vakalar) ve EBV genomu vakaların çoğunda genellikle klonal epizomal formdadır. Fas gen mutasyonları vakaların %50 sinde görülmüştür. Bu ise patogenezde önemli olabilir, apoptozise direnci açıklayabilir. P53 gen fonksiyon bozuklukları gösterilmiştir.^[16]

Mikroskobik inceleme ilgili dokularda genellikle küçük kapillerleri destrukte ederek nekroz ve hücresel infiltrasyon alanlarını gösterir. İnfiltratlar CD2, sitoplazmik CD3e ve hücre yüzeyi CD56 eksprese eden lenfositler, sitoplazmik hücre içi proteinleri perforin, granzim B ve T hücresi antijen-1 (TIA-1) içermektedir. Bu hücreler, virüsün latent ürünlerinden birini, tipik olarak EBER-1/2 microRNA'ları saptayarak EBV enfeksiyonu tanısı için in situ hibridizasyon deneyleriyle kullanılmaktadır.^[17]

Teşhis Yöntemleri

ENKTCL-NT tanısına giden yol, öncelikle hastanın şikayeti doğrultusunda muayene, ardından görüntüleme ve doku biopsisi sıralaması ile ilerlemektedir. Kesin tanı histopatolojik olarak koyulmaktadır. Biyopsi yapılan doku infiltratlarında CD3ε eksprese eden lenfositler, sitotoksik moleküllerin (granzim B, perforin, TIA1) belirlenmesine ve klinik bulgulara dayanır. Eş zamanlı kemik iliği incelemesi katılımı belirlemek için önerilir. Tüm vücut PET-CT taramaları hastalığın yaygınlığını belirlemek ve terapötik müdahalelerin etkilerini takip etmek için tavsiye edilir. Her bireyin hastalığının tümör yükü ve terapilere yanıtı da EBV DNA'nın plazma seviyelerinin tahlil edilmesiyle tahmin edilmiştir. Morfolojik olarak genelikle ülserasyona yol açan yama ve diffüz tarzda infiltrasyon bulunur. Vakaların çoğunda (>%60) zonal nekroz ve apoptotik değişiklikler, anjiosentrik, anjioinvaziv, anjiodestruktif infiltrasyon özelliği görülür. Ülserasyon çevresindeki psödo epitelyomatöz hiperplazi, karsinom şüphesi veya yorumuna yol açabilecek derecede belirgin olabilir ve yaygın nekroz ile inflamatuar değişiklikler esas tabloyu maskeleyebilir. Bu neden ile de spesifik tanı konulamaz, biopsi tekrarları gerekir. Neoplastik hücreler sitomorfolojik özellikler açısından da çok geniş bir spektrum sergilerler. Pleomorfik şekilli nukleusları olan küçük, orta, büyük veya anaplastik hücreler söz konusu olabilir. Kromatin genellikle kaba granüler yapıdadır. Çok büyük nukleuslu hücrelerde veziküler kromatin bulunabilir.^{[11], [13], [16]}

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

ENKTCL-NT tedavisi klinik evresine bağlıdır. Son 12 yılda geliştirilmiş üç prognostik model kullanılmaktadır:

• NK-PI,
• PINK ve
• PINK-E.

En son model olan PINK-E, vakaları 5 risk faktörüne göre (yaş >60, evre III veya IV, nazal tutulum yok, uzak lenf nodu tutulumu ve saptanabilir EBV DNA kan seviyeleri) düşük, orta ve yüksek riskli olarak gruplandırmış NK/T hücreli lemfomlar için prognostik bir skorlama algoritmasıdır (İng: "Prognostic Score Algorithm for NK/T-Cell Lymphoma").^[6]

Bu 3 ilgili grupta toplam 3 yıllık sağkalım sırası ile %81, 55 ve %28'dir. Hastalarda, özellikle ileri derecede kötü risk gruplarındakiler, hemofagositik lenfohistiyositoz gelişebilir veya hastalıkları agresif NK hücreli lösemiye ilerleyebilir. Her iki durum da yaşamı daha fazla tehdit eder ve tedaviye çok daha az yanıt verir.

ENKTCL-NT tedavisinde kemoterapi ve radyoterapi kullanılır. Erken kemoterapiler CHOP'a (siklofosfamid, antrasiklin/adriamisin, vinkristin ve prednizolon) uygulanmaktadır. Tedavide lokal ve sistemik kortikosteroidlerin kullanımı da ön plandadır. Özellikle cilt lezyonlarının tedavisinde topikal pomad ve kremler, intranasal lezyonlada nazal spreyler, oral tutulumlarda pomad; üst solunum yolları tutulumlarında inhalasyon ve bütün tedavi aşamalarında sistemik şekilde kortikosteroidler kullanılmaktadır.

Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)

ENKTCL-NT, genelde Asya, Orta ve Güney Amerika'da daha çok görülmektedir ve bütün lenfomaların %2-10'unu oluşturmaktadır. Ortalama yaş 45-50 arasındadır ve belirgin erkek baskınlığı gözlenir (Erkek/Kadın oranı 0,7-4 arasındadır). Hastaların çoğuna 5-7. dekadlarda (on yıllarda), çoğunlukla evre 1-2’de teşhis konulmaktadır.^[18]

Tarihçe

İlk defa 1897'de McBride, burun ve yüzün (orta hattın) "progresif nektorik granüloma lezyonu"nu tarif etmiştir.^[19] Klinik seyiri genellikle agresif ve öldürücü olan bu hastalık, başlangıçta Avrupa'da "progresif gangrenoz rinit" veya Amerika Birleşik Devletleri'nde "ölümcül orta hat granülomu" olarak adlandırılmıştır.^[20] Sonrasına histolojik olarak nekrotik granülom, anjiyosentrik ve polimorf lenforetiküler infiltratlar göstermesi üzerine bu hastalık, "anjiyosentrik lenfoma", "letal orta hat granüloma", "progresif letal granülamotöz ülserasyon", "malign granuloma", "polimorfik retikülositoz" ve "malign histiyositoz" gibi birçok histopatolojik terimle anılmıştır.^[7]

2008'de Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından yapılan lenfoid doku neoplazm sınıflandırılmasında bu hastalık non-Hodgkin lenfoma'nın (NHL) bir alt grubu olarak Ekstranodal Doğal Katil (NK)/T Hücre Lenfoma Nazal Tip olarak (ENKTCL-NT) tanımlanmıştır.^{[8], [9]} 2016'da güncellenen DSÖ sınıflamasında bu hastalık aynı isimle (ENKTCL-NT) Periferik T hücreli lenfoma başka türlü (İng: "Peripheral T-cell lymphoma not other specified" veya kısaca "PTCL-NOS") altgrubunda tanımlandı.^[13]