Domuz Akut İshal Sendromu (SADS-CoV) Koronavirüs Hastalığı Nedir? İnsanlara Sıçrayabilir Mi?

SADS-CoV veya SeACoV; domuzları ve yarasaları enfekte eden, gastroenterit ile ilişkili sindirim sistemini tutan Alphacoronavirus'lardan bir Rhinacovirus'tür. 2016 yılında keşfedilen SADS-CoV, belli aralıklarla domuz popülasyonlarında salgınlara sebep olmaktadır. Her hayvan patojeni gibi, özellikle besi hayvanı olarak yetiştirilen domuzlarda görülen SADS da yetiştiricilere ek maliyet yaratmakta ve hayvan kayıplarına sebep olmaktadır. Daha da önemlisi bu salgınların yaşandığı çiftliklerden tüketim amaçlı gelen domuzlar, özellikle de tavsiye edilen süre ve sıcaklıkta pişirilmediyse insan sağlığını tehdit edebilmektedir.^[1]

Virüs; konak hücre dışındayken kendisini koruyan viral kapsid içinde yer alan pozitif yönlü, tek şeritli bir segmentsiz RNA virüsüdür. ORF2 geni tarafından kodlanan Spike glikoproteinleri enfeksiyon mekanizması için kilit roldedir; ancak SADS-CoV, hangisi olduğunu bilmesek de daha önce hiçbir Koronavirüsün kullanmadığı bir hücre yüzeyi ya da membran reseptörünü viral girişte kullanmaktadır.^{[2], [3]}

SADS-CoV'un kaynağı kesin olarak bilinmemektedir, ancak virüs HKU2 isimli başka bir Rhinacovirus olan yarasa koronavirüsüyle %95'in üzerinde genetik benzerlik taşımaktadır. Ayrıca SADS'ın kökeninin saptanması için yapılan araştırmalarda SADS-CoV ile %98'in üstünde benzerlik taşıyan yarasa kökenli SADSr-CoV suşları bulunmuştur.^[4]

Diğer alfakoronavirüslerin de ana rezervuarının yarasalar olması sebebiyle, SADS'ın yarasalardan domuzlara sıçradığı düşünülmektedir. Virüsün, atasal bir HKU2 benzeri Rhinacovirus'tan evrimleştiği düşünülmektedir, bununla birlikte SADS ilk keşfedildiğinde doğrudan HKU2'den evrimleştiği düşünülüyordu.

Science Direct

SADS-CoV şimdilik sadece bir yarasa ve domuz koronavirüsü olmakla birlikte laboratuvar ortamında fare, insan, maymun ve tavuk hücrelerine karşı duyarlılığı tespit edilmiştir. Mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da bu duyarlılık SADS-CoV'un türler arası bulaşa neden olabilecek potansiyel yatkınlığından endişe ettirmektedir.^[5]

Belirti ve Bulgular

Sindirim sistemini tutan her rahatsızlıkta karşılaşılabilecek bulgulara bu hastalıkta da rastlanabilir. Bunlar sıklıkla;

• İshal,
• Kusma,
• Dehidrasyon,
• Halsizlik,
• Huy değişikliği,
• Ateş

şeklinde sıralanmaktadır. İshale ve ateş yükselmesine ise neredeyse her zaman rastlanmaktadır. Huy değişikliği ve kusma diğer sindirim hastalıklarına nazaran daha az görülebilir. Dehidrasyona pediatrik vakalarda rastlanılması daha muhtemeldir.

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

Koronavirüsler 1960'lı yıllarda keşfedilmiş, avian türleri ve memelileri enfekte eden; lipit yapılı çift katmanlı zarflı, pozitif yönlü, segmentlere ayrılmamış tek sarmallı RNA genomuna sahip virüslerdir. İnsanlarda şiddeti değişkenlik gösteren üst ve/veya alt solunum yolu enfeksiyonuna yol açarlar ve ağır klinik tablo gastroenterit, akut böbrek hasarı, uzun COVID, ensefalit sekonder hasara yol açabilir. Farelerde hepatit ve ensefalitle ilişkilidirler. İnek ve domuzlarda ishal sendromuna sebep olurlar.^[6]

2002-2004 yıllarında kendini gösteren SARS pandemisine kadar ciddi koronavirüs enfeksiyonlarının insan dışı hayvanlarda görüldüğü ve halk sağlığı için risk teşkil etmediği kabul edilirdi. Fakat SARS ve peşi sıra gelen MERS ve COVID-19 gibi koronavirüs kaynaklı enfeksiyonlar insanlar için risk teşkil etmekteydi. Halk sağlığı için tehdit olan koronavirüslerin zoonoz (hayvanlardan insanlara sıçrayan) olması, araştırmaların SADS-CoV gibi zoonoz potansiyeli olan koronavirüslerin üzerine yoğunlaşmasına yol açmıştır.

Her koronavirüs gibi SADS-CoV da ortalama 30000 nükleotide sahip 125 nanometre uzunluğunda bir RNA'ya sahiptir. Genomun üçte ikisini replikaz geni denen, viral döngüde pek çok işlev üstlenen yapısal proteinleri kodlayan ORF1a ve ORF1b genleri oluşturur. ORF1ab'den sonra en çok yer kaplayan ORF2 geni, enfeksiyona sebep olan Spilke glikoproteinlerini kodlar. Bu genlerin ardından aksesuar protein kodlayıcı ORF3, zar proteinini kodlayan ORF4, membran proteinlerini kodlayan ORF5, nükleokapsid proteinlerini kodlayan ORF9a sonrasında ise yardımcı proteinleri kodlayan ORF7a ve ORF7b genleri gelir.^[7]

Enfeksiyon Mekanizması

Enfeksiyonda ORF2 geni tarafından kodlanan Spike Glikoproteinleri (kısaca S proteinleri) görev alır. Spike glikoproteini yapısal proteinler arasındaki en büyük proteindir. 1200-1400 amino asit uzunluğundaki Spike proteinleri vironun dış zarfından dışa doğru uzanan, sivri çıkıntılar şeklinde görülen ve peplomerler olarak adlandırılan trimer uzantılarıdır.

Spike proteini evrimsel süreçte iyi korunmuş S1 ve S2 bölgelerinden oluşur. S1 bölgesi elektron mikroskobundan bakıldığında proteinin gözlemlenebilir çoğu yerini kaplarken, S2 ise proteinin zarfa sabitlendiği köküne yakın bir konumdadır ve bir kısmı zarfın içine gömülüdür. S1 bölgesi virüsün daha dış kısımlarındadır. Bu sebeple konak hücrenin yüzeyindeki reseptörlerle olan etkileşimleri S1 gerçekleştirir. S2 bölgesi ise virüs ile hücre arasındaki zarf füzyonundan sorumludur. Zarf füzyonu sonucu hücresel membran ve virüsün Spike proteini istikrarsızlaştırılmıştır, füzyonun ardından viral genom hücreye yerleştirilir ve enfeksiyon tamamlanır.^{[7], [8]}

Nature

Risk Faktörleri

Genel olarak iki risk faktörü olduğunu söyleyebiliriz: Yaş küçüklüğü ve ko-enfeksiyon.

5 günlükten küçük domuz yavrularının bağışıklık sistemi SADS ile savaşabilecek kadar güçlü değildir, bu gruptaki her 10 domuzdan 9'u ölür. Hayatta kalan o bir domuzda da yüksek ihtimalle hastalık sonrası komplikasyonlar ortaya çıkar. SARS ve MERS'in aksine SADS-CoV enfeksiyonları, yaşça büyük olan konaklarında daha az ölümcüldür.

Diğer domuz koronavirüsleri PEDV, TGEV ve (Delta-CoV) PorCoV/HKU15 ile veya koronavirüs harici diğer enfeksiyonlarla eş zamanlı gerçekleşen enfeksiyonlar da immün sisteme ek yük bindirmektedir.

Teşhis Yöntemleri

SADS teşhisi koymak zordur. Bunun en temel sebebi, SADS enfeksiyonlarının diğer domuz koronavirüsleriyle oldukça benzer bir tablo ortaya koymasıdır; bu durum veteriner hekimlerin teşhis sürecini zor bir hale getirir. İlk SADS-CoV salgınlarından sonra rt-PCR tabanlı moleküler tanı kiti geliştirilmiştir ve klinik araştırmalar ile teşhis aşamasında kullanılmaktadır.^[11] Teşhisi doğrulayıcı olarak kan ve dışkı örneklerinde doğrudan virüsün veya kan örneklerinde virüse özgül antikorların varlığının aranması vb. yöntemlere başvurulabilir.

Müddet Tahminleri (Prognoz)

5 günlükten küçük domuzlar için virüs son derece ölümcüldür. 5 günlükten küçük her 10 yavru domuzdan ancak biri hayatta kalabilir. Ölümcül enfeksiyon geçiren yavru domuzlar genellikle 2-6 gün içinde ölürler. Fakat 8 günlük domuz yavrular için ölüm oranı %5-10'un altındadır. Erişkin domuzlarda virüs nadiren ölümcüldür ve 3-4 günde kendiliğinden iyileşen erişkin vakaları bildirilmiştir.

Virüs aynı zamanda laboratuvar ortamında fareleri de enfekte etmiş ve ölümcül sonuçlar doğurmuştur. Farelerdeki prognoz domuzlardaki prognozla örtüşmüştür; yaş küçüklüğü fareler için de en büyük risk faktörüyken, daha büyük farelerde hastalığı sağ atlatma şansı çok daha yüksektir. Bununla birlikte enfeksiyonu atlattıktan sonra, emziren anne farelerin yavrularında SADS'a karşı direnç bildirilmiştir.^[13][14]

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

Viral bir enfeksiyon olduğu için hastalığın etkin bir tedavisi yoktur. SARS, MERS ve COVID-19 gibi insan koronavirüsü salgınları ve PDEV, TGEV gibi domuz koronavirüsü salgınları sırasında kullanılan birtakım antiviral kokteylleri kullanılır; bunların bir kısmı, örneğin Remdesivir laboratuvar ortamında pek çok SADSr-CoV varyantını inhibe edebilmektedir, ancak klinik olarak %100 etkili değildir.^[15]

İntravenöz uygulamalar da domuzlarda SADS-CoV'un semptomatik tedavisinin bir parçasıdır. İshal ve kusma yoluyla kaybedilen su ve diğer vitaminlerin bağışıklık güçlendirici birtakım ilaçlarla birlikte verilmesi önerilebilir. Daha önce hiç denenmemiş olmakla birlikte diğer koronavirüs enfeksiyonlarında bir miktar etkinlik göstermiş İntravenöz İmmünglobulin yöntemi de %100 etkin olmayan ama üzerinde çalışılan yöntemlerdir.

Ardıl (sekonder) olarak gelişmiş bakteriyel enfeksiyonların tedavisi dışında antibiyotiklerin hiçbir etkisi yoktur. Yetiştiriciler tarafından bilinçsizce kullanılan antibiyotiklerin prognozu kötüleştirebileceğinden endişe edilmektedir.

Rastlanan ateşi düşürmek, bağışıklık sistemine destek olma ve iyileşme sonrasında hayvanın et ve süt veriminin arttırılması gibi konularda destekleyici tedaviye erken başlanmasının daha iyi sonuçlar verdiği bilinmektedir.

Etkin tedavinin yokluğu, etkin karantina uygulamasını maddi açıdan zarar görmek istemeyen yetiştiriciler için tek yol yapmaktadır.

Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)

2016 yılında yarasalardan domuzlara sıçrayan virüs, bir dönem ortadan kaybolmuşsa da sık sık salgınlar yaratmıştır. Kendini gösteren ilk salgınlar SARS-CoV'un da gözlendiği Guangdong bölgesindeydi ve yıllık ortalama 3000 domuz yavrusunun ölümüyle sonuçlandı, belirtiler patojenle örtüşse de bu salgınların SADS-CoV kaynaklı olduğu doğrulanamadı.

2017-2018 yıllarında salgın yaklaşık 24.000 domuz yavrusunun ölümüne sebep oldu, peşi sıra gelen salgınların etkisi düşük kaldı ve sonraki 2 yıl içinde hiçbir SADS vakası bildirilmedi. 2021 yılında tekrar çiftliklere maddi zayiat veren SADS salgınları bildirildi. Bu bazı bilim insanlarınca, 2004'te SARS-CoV-1'in kesin olmayan bir sebepten birden yok olup SARS-CoV-2'nin 2019'da ortaya çıkmasına benzetildi.

Önlem Yöntemleri

Domuzlar İçin Tavsiye Edilen Yöntemler

Yetiştiricilere düşen en büyük görev, güvenilir veteriner hekimlerle çalışmak ve hekimin uyarılarına harfiyen uymaktır. Çiftlik yakınlarında veya domuzların yaşadığı çevrenin yakınlarındaki yarasa pislikleri olabildiğince temizlenmeli ve domuzların bunlarla olan teması en aza indirilmelidir; çiftlik, yarasaların doğal yaşam alanlarına yakınsa bu önleme daha çok önem verilmelidir. Sürüde belirtilere rastlanması halinde belirti veren domuzlar acilen sürüden uzaklaştırılmalı ve temaslı domuzlar da takibe alınmalıdır. SADS veya başka bir enfeksiyon belirtisi gösteren bir domuza rastlanması halinde hekim tavsiyesi olmadan antibiyotik veya antiviral türevi ilaç kullanılmamalıdır.

SADS-CoV için geliştirilmiş bir aşı veya profilaksi prosedürü bulunmamaktadır, ancak çalışmalar sürmektedir. Bazı bilim insanları PEDV ve TGEV (ikisi de SADS gibi domuzları enfekte eden fakat farklı alt ailelere mensup alfakoronavirüslerdir) için geliştirilmiş ve/veya geliştirilmekte olan aşıların SADS'ı önlemese de prognozun kötüleşmesini bir derece engelleyeceğini düşünse de bununla alakalı bir veri bulunmamaktadır. Genel kanı, bu aşıların SADS ve HKU2 enfeksiyonlarını engelleme konusunda yeterli çapraz bağışıklığı saylayamayacağı yönündedir. Yine de yetiştiriciler bu ve diğer aşıları geciktirmemelidir. Sonuçta bu koronavirüs aşıları SADS için etkili olmasa da PEDV ve TGEV virüslerinin SADS ile ko-enfeksiyon oluşturmasının önüne geçer ve immün sisteme ek yük bindirilmemiş olur.

İnsanlar İçin Tavsiye Edilen Yöntemler

Şu an için insanlar arasında aktif bir SADS-CoV vakası bulunmamaktadır, sadece virüsün insanlara bulaşa olan yatkınlığından endişe edilmektedir. Zoonoz olayını önlemek için (özellikle Güneydoğu Asya ve Çin'de bulunmanız halinde) SADS görülen ülkelerde veteriner tıp otoritelerinin uyarılarına uyma, güvenilmez yerlerde domuz ürünleri tüketmeme, hasta görünen veya temaslı olan domuzlarla teması kesme, şüpheli bir temasta derhal el hijyeni sağlama gibi önlemler tavsiye edilmektedir.

SADS-CoV enfeksiyonu görülen çiftliklerde görev alan veteriner hekimler için ekstradan bir önlem tavsiye edilmemektedir. Çiftliklere giriş çıkışta elleri yıkamak, uygun filtreleme yapan maskeleri kullanmak, önlük ve eldiven giymek (özellikle yakın temas gerektiren müdahalelerde), koruyucu gözlük giymek gibi klasik tavsiyeler bu hastalığı önlemede yeterli olacaktır.

Etimoloji

SADS, İngilizce'de "Swine Acute Diarrhea Syndrome" olarak bilinir, bu ifade "Domuz Akut İshal Sendromu" olarak Türkçe'ye geçmiştir. "-CoV" eki ise virüsün taksonomik ailesine yönelik bir koddur. Öte yandan "SADSr-CoV" ve "rSADS-CoV" ayrımını yapmak önemlidir. SADSr-CoV, Rhinacovirus'lardan genetik olarak SADS-CoV veya HKU2'ye yakın suşlara verilen bir nevi takma addır. rSADS-CoV ise başka bir koronavirüsle genetik rekombinasyon geçirmiş SADS suşlarını tanımlar.

Diğer Başlıklar

Bulaş Yolları

SADS-CoV fekal-oral yollar ile domuzlar ve yarasalar arasında dolaşmaktadır. Virüsün domuz popülasyonuna sürüden hasta yarasaların dışkılarına temas etmiş domuzlarla yayılmış olduğu düşünülmektedir. Koronavirüslerin asidik ortama karşı dayanıksız olduğu kabul edilse de SADS'ın asidik mide ortamını atlatabileceği düşünülmektedir.

SADS-CoV'un in vitro (vücut dışında, laboratuvar ortamında) yapılan deneylerde insan ve maymun hücrelerine de duyarlı olduğu görülmüştür. Tıpkı domuzlarda olduğu gibi insan deneylerinde de karaciğer ve bağırsak hücrelerine, SARS-CoV'un aksine akciğerden daha fazla duyarlı olduğu ve bu hücrelerde daha hızlı çoğalabildiği görülmüştür, fakat bu mekanizma aydınlatılamamıştır. SADS-CoV'un insanlara sıçraması halinde de fekal-oral yolla bulaşacağı tahmin edilmektedir ancak yine de hava yoluyla bulaşmayacağının bir garantisi verilememektedir.^[12]

Evrim, Taksonomi ve Filogenetik Değerlendirmesi

SADS-CoV alphacoronavirus'lardan bir Rhinacovirus'tür. SADS-CoV ilk keşfedildiğinde Rhinacovirus'lar için HKU2 virüsünün monotip olduğu ve SADS-CoV'un HKU2'den doğrudan evrimleştiği düşünülüyordu. Ancak çalışmalar atasal Rhinacoviruslardan ayrılan bir soy hattının HKU2'ye bir diğer soy hattının da SADS-CoV'a geldiğini göstermiştir.

SADS-CoV ile arasında HKU2 %95'in üzerinde bir genetik benzerlik göstermektedir ancak enfeksiyonun baş aktörü Spike glikoproteinleri için bu oran sadece %86'dır. Sırf bu veri dahi HKU2'nin SADS-CoV'un doğrudan atası olmayabileceğinin bir göstergesidir. Zira bu hipotezi test etmek için yapılan bir deney; SADS-CoV'a HKU2'den daha çok benzeyen (en az %96) SADSr-CoV suşlarının S geni analizlerini yaptı ve %98'in üzerinde sekans özdeşliği buldu. Bu SADS-CoV kladına ait olduğunu bildiğimiz varyantların %98 S geni (ORF2) özdeşliği paylaşmasının, %86 özdeşlik paylaşan HKU2'nin doğrudan SADS-CoV'un atası olmayabileceğinin, bu iki virüsün atasal bir Rhinacovirus'tan türediği hipotezini güçlendirmektedir.^[9]

Springer Link

SADS-CoV'un evrimiyle ilgili yapılan çalışmalarda HKU2 virüsünün spike glikoproteinlerinin genetik rekombinasyon yoluyla SARS benzeri koronavirüslere dayanıp dayanmadığı da araştırıldı. SADS ve SARS'ın atasal virüslerinin enfekte ettiği yarasa popülasyonlarının aynı olması ve koronavirüslerin yüksek genetik rekombinasyon frekansı sebebiyle, SADS kökenine ilişkin böyle bir hipotez geliştirilmiştir. Ancak rekombinasyon analizleri, Spike proteinleri ve genomun geri kalanında SARSr-CoV'lar ile gerçekleşmiş bir rekombinasyon olayı için yeterince sekans özdeşliği olmadığını göstermektedir.^[10]