Depresyonu "Kimyasal Dengesizlik" Olarak Yorumlayan Serotonin Hipotezi Yanılıyor Olabilir mi?

Serotonin, "monoamin nörotransmitter" olarak da bilinen, sinir hücreleri arasında bilgi taşıyan bir nörotransmitterdir.^[1] Bu kimyasal bilgiler vücudunuzun nasıl çalışacağını belirler.^[2]

Serotoninin depresyonla ilişkili olabileceği fikri ilk kez Alec Coppen tarafından 1967 yılında ortaya atılmıştır. Coppen, serotonin ve diğer nörotransmitterlerin beyindeki seviyelerinin duygudurum bozukluklarıyla ilişkili olabileceğini öne sürmüştür. Coppen'in, "Affective Disorders: The Biochemistry" adlı makalesiyle ilk kez paylaşılan bu hipotez Serotonin Hipotezi olarak bilinmektedir.^[1] Kimyasal dengesizlik hipotezi hakkındaki genel fikir, nöronlar arasındaki sinapslarda belirli nörotransmitterlerin eksik olması durumunda uyarı iletiminin engelleneceği ve bunun depresyona yol açacağı yönündedir.

Serotonin, kısmen serotonin reseptörlerini etkileyen ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri veya SSGİ (İng: "SSRI") olarak adlandırılan ilaçların tesadüfen keşfedilmesiyle gündeme gelmiştir. Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörleri serotoninin hücrelere geri alınımını önlemektedir. Yani bir bakıma moleküler blokaj oluşturmaktadır ve hücreler arasındaki serotonin seviyesi yükselmektedir. Bu yüksek seviyeler beyin hücrelerinin aktivitelerini etkilemekte ve bu yolla insanların daha iyi hissetmesine yardımcı olmaktadır.^[3]

Ancak, "kimyasal dengesizlik" ifadesi, doğru ya da yanlış olamayacak kadar muğlaktır; çünkü konu beyin ve beynin karmaşıklığı olduğunda bu hiçbir şey ifade etmez. Genellikle depresyonla bağlantılı kimyasal bir haberci olan serotonin, depresyonun açıklanmasında tek başına anlam ifade edebilecek bir kavram değildir. Aynı durum diğer beyin kimyasalları için de geçerlidir.

Acı gerçek şudur ki, onlarca yıldır ortaya koyulan sofistike araştırmalara rağmen depresyonun ne olduğu hâlâ bilinmemektedir. Depresyonun net bir tanımı olmadığı gibi beyinde veya kanda bariz bir işareti de yoktur. Bu pozisyonda olmamızın sebepleri hastalığın kendisi kadar karmaşıktır. Depresyonun genel ölçüm yöntemleri, onlarca yıl önce oluşturulmalarının yanı sıra, bazı önemli semptomları yok sayarken bazı semptomları da fazlasıyla öne çıkarmaktadır.

Depresyon, beyindeki küçük moleküllerin biyolojik etkileşimlerinden dünya genelindeki etkilerine kadar benzersiz bir karmaşıklık düzeyi içinde varlığını sürdürmektedir. Genetiğin sayısız kombinasyonu, kişilik, geçmiş, hayat şartları bir araya gelip bir insanda bu hastalığa sebep olabilmektedir. Bilimin bu noktada takılıp kalması bir sürpriz değildir.

Literatürde Serotonin Hipotezi

Kimyasal dengesizlik ifadesi, ortaya ilk çıktığından beri halk tarafından büyük ölçüde kabul görmüştür. Hatta antidepresan kullanımının önde gelen gerekçelerinden birisi bu olmuştur. Halkın bu kabulüne rağmen akademik çevrede bu hipoteze karşı birçok eleştiri dile getirilmiştir. İrlandalı psikofarmakolog David Healy, 1987 yılında serotonin hipotezinin depresyonla ilişkili olmadığını destekleyen kanıtlar toplamaya başlamıştır. Healy, 1997 yılında yayımladığı Antidepresan Çağı (İng: "The Antidepressant Era") adlı kitabında, depresyon hastalarının katekolamin ve serotonin sistemlerinde genel kabul görecek ölçüde bir anormalliğin görülmediği sonucuna varmıştır.

2005 yılında Amerikalı akademisyenler Jeffrey Lacasse ve Jonathan Leo, reklamlarda anlatılan serotonin teorisi ile resmî görüşteki serotonin teorisinin karşılaştırıldığı detaylı bir makale yayımlamıştır. Çalışmalar sırasında araştırmacılar depresyonun serotoninden kaynaklanmadığını ifade eden iddialarla karşılaşmıştır. FDA psikofarmakoloji komitesi başkanı Wayne Goodman ise depresyon hastası kişilerde nörokimyasal bir eksiklik olmasını zor olarak değerlendirmekle beraber ilaçların işlevleri normalleştirdiğini söylemiştir.^[4]

2011 yılında, Amerikalı akademisyen Ronald Pies, depresyonun kimyasal dengesizlik teorisini "bir şehir efsanesi" olarak yorumlamıştır. Hatta ruhsal hastalıkların gerçek biyopsikososyal doğasını anladıkları için hiçbir bilgili psikiyatristin buna inanmadığını iddia etmiştir. 2014 yılında ise başka bir psikiyatrist Daniel Carlat, serotoninin rolü tam anlaşılamasa da antidepresanların beyin kimyasını "yeniden dengeleyerek" çalıştığını söylemiştir.^[4]

Bugüne kadar serotonin teorisinin doğruluğuna ilişkin kesin bir görüş bulunamamıştır. Antidepresanlar ve plasebo arasındaki ilişki çok kez sorgulanmıştır. Birçok yazar, antidepresanların da dahil olduğu zihin durumunu değiştiren ilaçların, belirli bir hastalığın mekanizmasını hedef almaksızın zihinsel yetileri etkileyebileceğini vurgulamıştır. David Healy, 2015 yılında British Medical Journal dergisinde yayımlanan makalesinde, serotonin teorisini bir "efsane" olarak tanımlamıştır.^[4]

Jax

Jamie Eske ise 2019 yılında Medical News Today'de yazdığı makalesinde, beyindeki kimyasal dengesizliklerin psikiyatrik hastalıklardan tek başına sorumlu olduğu düşüncesinin yaygın bir efsane olduğunu ifade etmiştir.^[5]

Case Western Reserve Üniversitesi'nden psikiyatrist Awais Aftab, kimyasal dengesizlik gibi basit bir ifadenin çekiciliğini hâlâ nasıl koruduğunu anlamanın hiç de zor olmadığını; depresyonun nedenlerinin karmaşık olduğunu ve bir deyimle veya sloganla ifade edilemeyeceğini söylemiştir.

Alina Cristea gibi daha pek çok psikiyatrist de depresyonun kimyasal dengesizlikten kaynaklandığı fikrinin yetersiz ve bir "aşırı basitleştirme" olduğunu dile getirmiştir.^{[6], [7], [8], [9], [10]} Bununla birlikte bazı psikiyatristler serotonin hipotezini savunmaya devam etmektedir. Bu durum serotonin hipotezinin hem kabul edildiği hem de reddedildiği bir paradoksu ortaya çıkarmıştır.^[4] Bu zorlukla günümüzde halen mücadele edilmektedir. Aftab, konu hakkında şöyle söylüyor:

(Bu konuda) Gerçekten ilginç ve heyecan verici bilimsel ve felsefi çalışmalar var.

Bu çalışmalar yavaş ilerlese de nihayetinde dünya çapında depresyonla mücadele eden milyonlarca insana fayda sağlanabileceği vurgulanmıştır.

Depresyon Nasıl Tespit Edilir?

Birçok insan depresif bir duygu durumuna sahip olduğunda doktora gitmektedir ve bir kontrol listesiyle karşılaşmaktadır. "Uyku probleminiz var mı?", "Son zamanlarda kilo verdiniz mi?" gibi sorularla depresif ruh hali puanlara dönüştürülerek ortalama bir puan elde edilmektedir. Bu puan belirlenen puanlara denk geliyorsa kişiye bir teşhis konulmaktadır. Süreç çok basit görünmesine karşın öyle değildir. Aftab, konu hakkında şöyle söylüyor:

Depresyonun ölçülmesiyle ilişkili temel konular bile tartışmaya açıktır.

Bu yüzden yıllar geçtikte depresyonu ölçmeyi amaçlayan onlarca metot ortaya çıkmıştır. Bu metotlar arasında, hastalık kategorilerini sınıflandırmayı amaçlayan Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı'nın beşinci baskısı (DSM-5) gibi bilinen kılavuzlar da oluşturulmuştur. Hollanda'daki Leiden Üniversitesi'nden klinik psikolog Eiko Fried konu hakkında şunları söylüyor:

Tanımlamadaki çeşitlilik, bu alan için ciddi bir sorun olup hastalığın anlaşılmasındaki eksikliğe işaret ediyor. Depresyonu ölçmekte kullanılan mevcut yöntemler bizleri yetersiz ve kısıtlı bir bakış açısıyla baş başa bırakıyor.

Ölçeklerin bazı önemli semptomların gözden kaçırılmasına sebep olarak bazı vakaların fark edilmesinin önüne geçebileceği görülmüştür. Örneğin, araştırmacıların 2020 yılında Lancet Psychiatry dergisinde yayımladıkları rapora göre "ruhsal acı" depresyon hastaları veya onların yakınları tarafından hastalığın önemli bir özelliği olarak bildirilmiştir. Buna rağmen standart depresyon ölçümlerinde bu terim bulunmamaktadır.

Pexels

Siyahi erkeklerin depresyon özelliklerinin çalışıldığı bir kavram haritalama çalışmasında, depresyonla ilgili 68 özellik 6 kategoride toplanmıştır. Bu kategoriler şu şekildedir:

1. Fiziksel durumlar (İng: "physical states"),
2. Duygusal durumlar (İng: "emotional states"),
3. Dürtüsel davranışlar (İng: "diminished drive"),
4. Başkalarıyla iletişim (İng: "communication with others"),
5. İç çatışma (İng: "internal conflict"),
6. Sosyal baskılar (İng: "social pressures").

Kategoriler değerlendirilirken 3 farklı popüler depresyon ölçeğine başvurulmuştur. Sonuçlara göre başkalarıyla iletişim ve iç çatışmalar kategorisi 3 ölçekten birisinde bulunurken sosyal baskılar kategorisini oluşturan semptomların hiçbir ölçekte yansıtılmadığı bulunmuştur. 68 özellik arasındaki 18 özelliğe 3 ölçeğin hiçbirisinde rastlanılamamıştır. İtalya'daki Pavia Üniversitesi'nden klinik psikolog Alina Cristea şöyle söylüyor:^[11]

Sorunun bir nedeni de depresyon deneyiminin doğası gereği son derece kişisel olmasıdır. Bu öznel unsurları görmezden gelemeyiz.

20. yüzyılın ortalarında depresyon, öznel konuşma ve psikanaliz yoluyla teşhis edilmiş ve ruhun bir hastalığı olarak nitelendirilmiştir. Psikiyatrist Max Hamilton ise objektifliğe doğru bir rota çizmeye çalışmıştır. Hamilton, incelediği depresyon hastalarında kilo kaybı ve yavaş konuşma semptomlarının ortaya çıktığını belirlemiştir. Daha sonra ise bu ve diğer semptomları kullanarak kendi ölçeğini geliştirmiştir. İngiltere'de Leeds Üniversitesi'nde çalışırken bir depresyon ölçeği yayımlamıştır. HAM-D veya HRSD kısaltmalarıyla bilinen bu ölçek, en yaygın kullanılan depresyon tarama araçlarından birisi olmuştur. Ayrıca bu ölçek depresyonun ölçüldüğü ve olası tedavi yöntemlerinin araştırıldığı çalışmalarda kullanılmıştır. Fakat sonradan bu semptomların herkes için geçerli olmadığı veya herkes tarafından tespit edilemediği anlaşılmıştır.

Detayları belirlemek için Fried, Hamilton'unki de dahil olmak üzere yedi farklı ölçekte 52 tane depresyon semptomunu incelemiştir. Ortalamada her bir semptom yedi ölçeğin üçünde yer almıştır. Fried'ın 2017 senesinde Journal of Affective Disorders dergisinde yayımladığı rapora göre, semptomların %40 orandaki dikkate değer bir kısmı ise yalnızca bir ölçekte yer almıştır. Yedi ölçeğin hepsinde bulunan tek semptom ise hüzünlü ruh hali olmuştur.

Johns Hopkins Medicine

Eiko Fried ve Michigan Medical School Üniversitesi'nde evrimsel psikiyatrist olan Randolp Nesse, 3.703 kişi tarafından bildirilen depresyon semptomlarını incelemiştir. Bu incelemenin sonucunda 1.030 benzersiz semptom profili bulunmuştur. Araştırmacıların 2015'te Journal of Affective Disorders dergisinde yayımladıkları raporda katılımcıların kabaca %14'ünün başka kimseyle paylaşılmayan semptom kombinasyonlarına sahip oldukları belirtilmiştir. Fried durumu şöyle açıklıyor:

Güvenilir termometrelerin icat edilmediği zamanlarda sıcaklık kavramı muğlaktı. Sıcak ve soğuk onları ölçecek bir alet olmadan nasıl ölçülebilir? Tabii ki ölçülemez. Eğer berbat bir ölçüm yapılıyorsa, sıcağın ve soğuğun ne olduğuna dair berbat bir teori ortaya çıkacaktır. Depresyon ölçümü de benzer bir zorluk teşkil eder. İyi ölçümler olmadan depresyon nasıl teşhis edilebilir, hangi semptomların iyileştiği veya kötüleştiği nasıl bilinebilir ve en önemlisi depresyon nasıl önlenebilir?

Depresyon Cinsiyete, Irka ve Kültüre Göre Değişiklik Gösterir!

Mevcut depresyon ölçeklerinin kimler için yapıldığı düşünüldüğünde hikâye daha da muğlaklaşmaktadır. Semptomlar insanlar arasında farklılık göstermekte, bu da tanıyı belirli insan grupları için daha da anlamsız hale getirmektedir. Johns Hopkins Bloomberg Halk Sağlığı Okulu'ndan davranış araştırmacısı Leslie Adams, siyahi erkeklerde depresyon konusu üzerine çalışırken şunları iletiyor:

Depresyonun (siyahi erkeklerin) ilişkilerini, iş ve sosyal hayatlarını olumsuz etkilediği kesin; fakat diğer gruptakilerle aynı oranda teşhis edilmiyorlar. Örneğin araştırmacıların 2007'de JAMA Psychiatry'de bildirdiklerine göre beyaz tenli insanların yaşam boyu majör depresyon riski %18 iken, siyah tenli insanlarınki %10,4.

Bu tutarsızlık, Adams'ın, "Depresyonu teşhis eden araçlarla ilgili bir sorun olabilir mi?" sorusunu sormasına yol açmıştır. Adams ve meslektaşları, 2021 yılında BMC Public Health dergisinde yayımladıkları makalede siyah tenli insanların depresyonunda yaygın olarak gözden kaçırılan şeyler bulunduğunu bildirmiştir. Bunlar içsel çatışma hissi, başkalarıyla iletişim kuramama ve toplumsal baskı yükünü hissetme olarak belirtilmiştir. Adams'a göre, birçok depresyon ölçeği bu semptomları yakalayamayan soruları içermektedir. Ayrıca Adams, "Çok mu üzgünsün?" veya "Ağlıyor musun?" gibi sorular sorulduğunda bazı şeylerin gözden kaçırılabileceğinin, çünkü herkesin kendi duygularını aynı şekilde ifade etmediğin altını çizmiştir.

Grouport Journal

Adams ve ekibi başka bir çalışmada, Amerika Birleşik Devletleri'nin güneydoğusunda yaşayan Amerikan Yerlisi kadınlar üzerinde çalışmıştır. Bu kadınların da ölçeklerin yakalayamadığı semptomlar bildirdikleri görülmüştür. Katılımcılar ayrıca kendileri için depresyonla ilgili olmayan, fakat daha geniş popülasyonlar için depresyonla ilgili olabilen deneyimler bildirmiştir.

Adams'a göre genel ölçeklerde bazı grupların depresyon deneyimini yansıtmayan bazı maddeler vardır. Örneğin, sıkça sorulan ve bir kişinin bu cümleye ne kadar katıldığını soran, "Yaptığım her şeyin bir çaba olduğunu hissettim." cümlesi önem arz etmiştir. Adams bu soruya verilen cevabın birçok anlama gelebileceğini, mutlaka depresyonla ilişkili olmayabileceğini belirtmiştir. Aynı şey "İnsanlar benden nefret ediyor." cümlesi için de geçerlidir. Adams, ırkçılıkla ve ötekileştirmeyle karşı karşıya kalmış birinin depresyondan bağımsız olarak bunlara katılabileceğinin altını çizmiştir.

Depresyonu ölçme yöntemlerimiz büyük resmin sadece küçük bir kısmına tanı sağlayabilecek şekilde hazırlanmıştır. Aynı şey, beyinde neler olduğunu anlamamız konusunda da geçerlidir.

Kusurlu Serotonin Hipotezi

Serotonin hipotezi ilk olarak 1967 yılında, ilk antidepresanların geliştirildiği dönemlerde gündeme gelip 1990'ların sonuna doğru gelişmiştir. Bu gelişimi sağlayan şey izleyicilere SSGİ'nin depresyona sebep olan serotonin eksikliğini giderdiğini söyleyen reklamlar yapılması olmuştur. Bu mesajlar insanların depresyon hakkındaki düşüncelerini değiştirmiştir. Basit bir biyolojik açıklama bulunması fikri, insanlara ve doktorlara yardımcı olmuştur.^[12] Bu durum kısmen de depresyondan kendi başına kurtulamayan insanların bu durumdan dolayı hissettikleri utancı hafifletmiştir. Bu, doktorların insanlarla duygudurum hastalıkları hakkında rahatça konuşabilmelerini sağlamıştır.

Ancak bu oldukça basitleştirilmiş bir tablodur. 2023 yılının temmuz ayında Molecular Psychiatry dergisinde yayımlanan bir çalışmada düşük serotonin seviyesinin depresyona sebep olduğunu destekleyen hiçbir tutarlı veri bulunamadığı paylaşılmıştır. Bazı manşetlerde bu çalışmanın serotonin hipotezi için büyük bir yıkım olduğu ilan edilmiştir. Depresyon araştırmacılarına göre ise bu bulgular bir sürpriz olmamıştır. Araştırmacıların birçoğu, bu basit serotonin açıklamasının hiçbir işe yaramadığını çoktan fark etmiştir.

Copenhagen Üniversitesi'nde nörofarmokolog olan Gitte Moos Knudsen tarafından yapılan bir çalışma da dahil olmak üzere farklı çalışmalarda serotonin, dopamin ve norepinefrin gibi kimyasal habercilerin depresyonla bir şekilde ilişkili olduğu gösterilmiştir. Knudsen ve ekibi, depresif dönemlerinin ortasında olan 17 kişinin belirli beyin bölgelerinde, depresyonda olmayan 20 kişiye göre ortalama olarak daha az serotonin bulunduğunu tespit etmiştir. Çalışma küçük ölçekli olmakla birlikte depresyondaki insanların beyinlerinde serotonin salınımını inceleyen ilk çalışmalardan biri olmuştur.

Ancak Knudsen, Ekim 2023'te Biological Psychiatry dergisinde yayımlanan bu sonuçların depresyonun tamamen düşük serotonin seviyelerinden kaynaklandığı anlamına gelmediğini vurgulamıştır ve "Basit açıklamalara sığınmak kolaydır." demiştir.

Bio-Rad Antibodies

SSGİ grubu ilaçlar depresyondaki hastaların yaklaşık olarak yarısının hastalık semptomlarını hafifletebildiği için depresyonun serotoninle ilgili bir problem olduğu düşünülmüştür. Fakat tedavinin birtakım şeyler yapılıp olumlu sonuç vermesinin, hastalığın ilaç mekanizmasının tam tersi bir şekilde işlediği anlamına gelmeyeceği fark edilmiştir. Boston'daki Tufts Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden psikiyatrist Nassir Ghaemi, Ekim ayında Today'de yayımlanan makalesinde, bu düşüncenin mantıksız bir yaklaşım olduğunu söylemiştir. Bu durum; aspirin kullanan bir kişinin baş ağrısı hafiflese de baş ağrısının düşük aspirin seviyesinden kaynaklanmasına benzetilebilir. Knudsen konu hakkında şöyle söylüyor:

Bugün depresyonun ne olduğuna dair çok daha incelikli bir resme sahip olduğumuzu düşünüyoruz. Yine de hastalarımıza karşı dürüst olmalıyız ve 'Bu konu hakkında her şeyi bilmiyoruz.' diyebilmeliyiz.

Frontiersin

Diğer Nörotransmitterler ve "Bozuk Beyin" İddiası

Beyinde serotonini algılayan yedi farklı reseptör sınıfı vardır. (Buna dopamin ve norepinefrin gibi kimyasal mesajcıları algılayan reseptörler dahil değildir.) Bu reseptörler çok çeşitli sinir hücrelerinde bulunur. Mesela serotonini algıladığında sinyal gönderen veya gelen sinyali sönümleyen reseptörler mevcuttur. Ayrıca serotonin, dopamin ve norepinefrin gibi kimyasallar, çokça beyin devresi arasında bilgi taşıyan kimyasallardan sadece birkaçıdır. İşte bu karmaşıklık "kimyasal dengesizlik" ifadesini anlamsızlaştırır. Aftab durumu şöyle açıklıyor:

Düşük serotonin seviyesinin depresyona neden olduğu veya düşük serotoninin hiçbir etkisi olmadığı gibi aşırı basit iddialar, bizi sadece engeller. Bu iddialar yararsız bir ikiliği sürdürmekten başka bir işe yaramayacaktır.

Science News

Aftab'a göre, 1990'larda depresyon araştırmacıları yoğun bir şekilde beyne odaklanmıştır. Araştırmacılar, beynin depresyona sebep olan "bozuk" kısmını bulunmaya çalışmıştır. Bu sığ bakış açısı da depresyon araştırmalarına zarar vermiştir. Son 10 yılda ise bu tarz bir zihniyetin bize istediğimiz sonuçları vermeyeceğine dair bir kabul oluşmuştur. Cristea konu hakkında şöyle söylüyor:

Depresyonu beyindeki spesifik biyolojik sorunlara indirgemek bir işe yaramadı. Eğer 10 yıl önce bir doktor olsaydınız, hayaliniz nörobilimin istediğiniz sonuçları vermesi olurdu. Bu sonuçları alsaydık, hastalarımıza 'İşte ilacın, bunu alınca iyileşeceksin!' diyebilirdik. Fakat böyle bir şey olmadı.

Cristea, bu sonuçları alamamamızın sebeplerinden birisinin depresyonun basitleştirilmesi, ölçülmesi ve laboratuvarda incelenmesi zor olan "varoluşsal olarak karmaşık bir bozukluk" olduğunu da söylemiştir.

Bilim insanlarının Ekim ayında New England dergisinde bildirdiklerine göre doktorlar ne kadar çok çalışırsa depresyon oranlarının da o kadar yükseldiği bulunmuştur. Benzer eğilimler demans hastası kişilerin bakıcıları ve COVID-19 salgınında acil servislerdeki sağlık çalışanlarında da görülmüştür. Bu insanların yaşadıkları yüksek stresli deneyimlerin bir şekilde depresyona yol açmış olabileceği üzerinde durulmuştur. Aftab, konu hakkında şunları söylüyor:

Depresyon içinde bulunduğumuz dünyanın durumuyla bağlantılıdır, bu inkâr edilemez.

Adams ise durumu şöyle açıklamıştır:

Depresyonun oluşumunda, tek bir çözüm üzerinde duramayacağımız kadar çok faktör var. Nörobilimde ve genetikte yapılan çalışmalar beyin bölümlerinin, kimyasal mesajcıların, hücre tiplerinin ve bu hastalığa sebep olan moleküllerin ve genlerin tespit edilmesinde fayda sağladı. Fakat araştırmacılar bununla yetinmiyor ve keşfedilmemiş başka kanıtlar olduğunu düşünüyorlar. Nörobilim alanındaki ilerlememizle birlikte halk sağlığı ve psikiyatri alanlarında da benzer ilerlemelerimiz olacağı tahmin edilebilir.

Adams ve meslektaşları, cep telefonları üzerinden yanıtlanabilen bir anket ile, yaşları 12-18 arasında değişen siyahi ergen bireylerin anlık stres faktörlerini ölçmeyi hedefleyen bir çalışma yapmaya hazırlanıyor. Yanıtların depresyon ve intihar riski hakkında işe yarar ipuçları vermesini umuyorlar.

Diğer araştırmacılar ise bu sorunu farklı bakış açılarıyla çözmeye çalışıyor. Örneğin Fried, etkileşim halindeki sistemlerin de ele alındığı yeni depresyon kavramları inşa ediyor. Bu kavramlar antidepresan kullanımı, uyku düzeni gibi değişkenlerin ele alınması, değiştirilmesi ve sonuçların incelenmesi üzerine kurulu. Değişkenlerde farklılıklar yaratarak sonuçların nasıl değiştiğinin anlaşılması bu değişkenlerin depresyonda nasıl bir role sahip olduğunu gösterebilir.

Bu gibi yaklaşımlar sorunun karmaşıklığını kabul edip bununla başa çıkmak için yollar bulmayı amaçlıyor. Hiçbir zaman depresyonu basit bir şekilde tanımlayamayabiliriz, şu anda da böyle bir tanımın mümkün olamayacağını öğreniyoruz. Bu, depresyonun pençesindeki hastalar için bir teselli gibi gelebilir, fakat bu zorluğu net bir şekilde görmek bizi ileriye taşıyacak bir adım da olabilir.