COVID-19 Virüsü Olan SARS-CoV-2, Hangi Hücreleri Hedef Alıyor?

MIT'deki araştırmacılar; MGH, MIT ve Harvard Ragon Enstitüsü (İng: the Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard); MIT ve Harvard Broad Enstitüsü (İng: the Broad Institute of MIT and Harvard) ve dünyanın dört bir yanından diğer meslektaşları ile, COVID-19 pandemisine neden olan koronavirüsün hedefleri gibi görünen belirli tip hücreleri tespit ettiler.

Araştırmacılar, farklı hücre tiplerinde bulunan RNA ile ilgili mevcut verileri kullanarak, SARS-CoV-2 virüsünün insan hücrelerine girmesine yardım eden iki proteini ifade eden (İng: "expression") hücreleri araştırdılar. Akciğer, geniz yolu ve bağırsakta bu proteinlerin her ikisi için de diğer hücrelerden çok daha fazla RNA ifade eden hücre alt kümeleri buldular.

Araştırmacılar, bu bulguların yeni ilaç tedavileri geliştirmeye çalışan ya da COVID-19'u tedavi etme amacıyla uygun hale getirilebilecek mevcut ilaçları test eden bilim insanlarına rehberlik etmesini umuyor.

Pfizer-Laubach Kariyer Geliştirme Kimya doçenti, MIT Tıp Mühendisliği ve Bilim Enstitüsünü (IMES) çekirdek üyesi, Koch Bütünleştici Kanser Araştırma Enstitüsü'nün misafir üyesi, Ragon Enstitüsü'nün ortak üyesi ve Broad Enstitüsü'nde bir enstitü üyesi olan Alex K. Shalek şunları söylüyor:

Hedefimiz, toplumu bilgilendirmek ve verileri insanca mümkün olan en hızlı sürede paylaşmaktır. Böylece bilimsel ve tıbbi topluluklarda devam eden çabaları hızlandırmaya yardım edebiliriz.

Shalek ve şu an Boston Çocuk Hastanesi'nde kendi laboratuvarını yöneten eski MIT doktora sonrası araştırmacısı Jose Ordovas-Montanes, 22 Nisan'da Cell'de çıkan çalışmanın kıdemli yazarlarıdır. Yazının baş yazarları; MIT lisansüstü öğrencileri olan Carly Ziegler, Samuel Allon, Sarah Nyquist ve Güney Afrika'daki Durban'da bulunan Afrika Sağlık Araştırma Enstitüsü'nde bir araştırmacı olan Ian Mbano'dur.

NIAID-RML

Verilere Derinlemesine Bakış

SARS-CoV-2 salgını başladıktan kısa bir süre sonra bilim insanları, viral "mızrak" (İng: "spike") proteinin insan hücrelerinde anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) olarak bilinen reseptöre bağlandığını keşfetti. Başka bir insan proteini olan TMPRSS2 adlı enzim, hücreye girmesine olanak sağlamak için koronavirüs spike proteinini aktive etmeye yardımcı oluyor. Bağlanma ve aktivasyonun kombine edilmesi virüsün konak hücre içine girmesine olanak sağlıyor. Ordovas-Montanes şöyle diyor:

Bu proteinlerin rolünün biyokimyasal olarak doğrulandığını fark ettiğimiz gibi bu genlerin bizim mevcut veri kümelerimizde nerede olduklarını görmek için bakmaya başladık. Bu virüsün asıl olarak hedefleyebileceği hücreleri araştırmaya başlamak için gerçekten iyi bir pozisyondaydık.

Shalek'in laboratuvarı ve dünya çapındaki diğer birçok laboratuvar, belirli bir hücre tipinde hangi genlerin açıldığını belirlemek için tek hücreli RNA sekanslama teknolojisini kullandıkları on binlerce insan, insan-harici primat ve fare hücresinde büyük ölçekli çalışmalar gerçekleştirdi. Nyquist, geçen yıldan beri Broad Enstitüsü'ndeki arkadaşları ile bu veri kümelerinin büyük bir koleksiyonunu tek bir yerde depolamak için bir veri tabanı kuruyordu; bu veri tabanı, araştırmacıların belirli hücrelerin çeşitli bulaşıcı hastalıklardaki potansiyel rollerini çalışmalarına olanak sağlıyordu.

Verilerin çoğu, amacı insan vücudundaki her hücre tipi için gen aktivitesinin karakteristik modellerini listelemek olan İnsan Hücre Atlası Projesi'ne bağlı laboratuvarlardan geldi. MIT ekibinin bu çalışma için kullandığı veri kümeleri akciğerler, geniz yolu ve bağırsaktan yüzlerce hücre tipini içeriyordu. Araştırmacılar Covid-19 çalışması için bu organları seçti; çünkü önceki kanıt, virüsün bu organların her birini enfekte edebildiğini göstermişti. Daha sonra, sonuçlarını etkilenmemiş organlardaki hücre tipleriyle kıyasladılar. Shalek şunları söylüyor:

Bu inanılmaz bilgi deposuna sahip olduğumuzdan dolayı enfeksiyon için olası hedef hücrelerin neler olduğuna bakmaya başlayabildik. Bu veri kümeleri spesifik olarak Covid'i çalışmak için hazırlanmamış olsa da orayla ilişkisi olan bazı şeyleri tanımlamada bize umut verici şekilde hızlı bir başlangıç yaptırmıştır.

Araştırmacılar; geniz yolunda mukus üreten goblet hücrelerinin, SARS-CoV-2'nin hücreleri enfekte etmek için kullandığı her iki protein için de RNA eksprese ettiklerini buldu. Akciğerlerde, bu proteinlerin RNA'larını başlıca tip 2 pnömosit isimli hücrelerde buldular. Bu hücreler, akciğerdeki alveollerin (hava kesecikleri) yüzeyini kaplamaktadır ve onları açık tutmakla sorumludur.

Bağırsakta, bazı besinlerin emiliminden sorumlu olan emici enterosit isimli hücrelerin bu iki protein için RNA'ları diğer bağırsak hücre tiplerinden daha fazla eksprese ettiklerini buldular. Ordovas-Montanes şöyle diyor:

Bu, hikayenin tamamı olmayabilir ama kesinlikle çalışma alanının önceden durduğu yerden çok daha belirgin bir tablo çiziyor. Şu an bir miktar güven ile söz konusu reseptörlerin bu dokulardaki spesifik hücrelerde eksprese edildiğini söyleyebiliriz.

Enfeksiyonla Mücadele

Ayrıca araştırmacılar verilerinde şaşırtıcı bir olguyu da gördüler. ACE2 geninin ekspresyonu, vücudun viral enfeksiyonlara yanıt olarak ürettiği bir protein olan interferonla açıldığı bilinen genlerin ekspresyonu ile ilişkili gibi görünmekteydi. Araştırmacılar, bunu daha fazla incelemek için hava yolunu kaplayan hücreleri interferonla muamele ettikleri yeni deneyler yürüttüler ve bu muamelenin gerçekten de ACE2 genini açtığını ortaya çıkardılar.

İnterferon, viral replikasyona müdahale ederek ve bağışıklık sistemi hücrelerini aktif hale getirmeye yardım ederek enfeksiyonu gidermeye yardımcı oluyor. Önceki çalışmalar, ACE2'nin akciğer hücrelerinin hasarı tolere etmesine yardımcı olmada bir rol oynadığını ileri sürüyordu; fakat bu, ACE2'nin ilk kez interferon yanıtı ile ilişkilendirilişidir.

Bulgu, koronavirüsün bazı proteinleri kendi kullanımı için ele geçirerek konak hücrelerin doğal savunmalarından faydalanmak üzere evrimleşmiş olabileceğini ileri sürüyor. Ordovas-Montanes şöyle diyor:

Bu, tek örnek değil. Koronavirüsün ve konak hücrelere girmenin yolları olarak interferonla uyarılmış genleri bizzat hedefleyen diğer virüslerin başka örnekleri de var. Bir bakıma; bu, konak hücrenin en güvenilir yanıtı.

İnterferon, viral enfeksiyonlara karşı pek çok yararlı etkiye sahip olduğu için bazı zamanlarda hepatit B ve hepatit C gibi enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılır. MIT ekibinin bulguları, interferonun Covid-19 ile mücadeledeki olası rolünün karmaşık olabileceğini öne sürüyor. Bir taraftan, enfeksiyonu gideren genleri uyarabilir ya da hücrelerin zarara dayanmasına yardım edebilir. Fakat diğer bir taraftan, virüsün daha fazla hücreyi enfekte etmesine yardım eden ekstra hedefler sağlayabilir. Shalek şunları söylüyor:

Bu virüse karşı interferonun rolü hakkında geniş sonuçlar çıkarmak zordur. Bunu anlamaya başlamamızın tek yolu dikkatle kontrol edilmiş klinik deneylerden geçmektedir. Bizim yapmaya çalıştığımız şey, bilgiyi ortaya koymaktır; çünkü insanların yapıyor olduğu çok sayıda hızlı klinik yanıt bulunuyor. Biz, insanların konu ile ilgili olabilecek şeylerin farkında olması için uğraşıyoruz.

Şu an, Shalek bu çalışmada tanımlanan hücreleri kapsayan doku modellerinin profilini çizmek üzere iş arkadaşları ile çalışmayı umuyor. Bu tip modeller, mevcut antiviral ilaçları test etmek ve SARS-CoV-2 enfeksiyonunu nasıl etkileyebileceklerini tahmin etmek üzere kullanılabilirler.

MIT ekibi ve iş ortakları; bu çalışmada kullandıkları bütün verileri, kullanmak isteyen diğer laboratuvarlar için kullanılabilir hale getirdi. Shalek, bu çalışmada kullanılan verilerin çoğunun dünyanın dört bir yanından, paylaşım için çok istekli olan araştırmacıların işbirliği ile oluşturulduğunu söylüyor. Shalek şunları ekliyor:

Mümkün olan her yolla COVID'e karşı savaşa katkı sağlamakla ilgilenen çok sayıda farklı grubu kapsayan bilim topluluğundan inanılmaz bir bilgi akışı oldu. Dünya çapından çok sayıda laboratuvarın bunu denemek ve işbirliği içinde çözmek için bir araya gelişini görmek inanılmazdı.

Bu araştırma; Searle Scholars Programı, Beckman Genç Araştırmacı Programı, Pew-Stewart Kanser Araştırma İçin Bursiyerler Programı, Sloan Kimya Bursu, Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH), Aeras Vakfı, Bill ve Melinda Gates Vakfı, Richard ve Susan Smith Aile Vakfı, Ulusal Genel Tıp Bilimleri Enstitüsü, Klinik ve Dönüşümsel Bilim Projesi Pilot Programı İçin UMass Merkezi ve Sağlık İşleri Savunma Müsteşarı Ofisi (İng: "the Office of the Assistant Secretary of Defense for Health Affairs") tarafından finanse edilmiştir.