Akondroplazi

Akondroplazi, orantısız kısa boyluluğun en yaygın nedenlerinden biri olarak bilinen, otozomal dominant geçişli bir iskelet displazisidir. Hastalık, özellikle uzun kemiklerin büyümesini etkileyen genetik bir bozukluk olup orantısız kısa boy ile karakterizedir. Akondroplaziye sahip bireylerde gövde görece normal uzunlukta kalırken kol ve bacak kemiklerinde belirgin kısalık görülür.

Hastalığın temelinde, fibroblast büyüme faktörü reseptörü 3 (FGFR3) geninde meydana gelen G380R mutasyonu yer almaktadır. Bu mutasyon, FGFR3 proteininin normalde kemik büyümesini düzenleyen negatif etkisini aşırı düzeyde artırır ve sonuç olarak kemik gelişimini baskılayıcı bir mekanizma ortaya çıkar.^[1] Özellikle epifiz plakalarında bulunan kondrositlerin proliferasyonu ve farklılaşması bozulur. Bunun sonucunda endokondral ossifikasyon süreci sekteye uğrar ve uzun kemiklerin uzaması önemli ölçüde azalır.

FGFR3 proteini normal şartlarda kemik büyümesini dengeleyici rol oynayan bir reseptördür. Ancak mutasyon sonucu reseptör sürekli aktif hale gelir. Bu durum, hücresel sinyal yollarında büyümenin baskılanmasına neden olur. Özellikle büyüme plaklarında kıkırdak hücrelerinin çoğalmasının yavaşlaması, akondroplazinin temel biyolojik mekanizmasını oluşturur.

Bu genetik değişiklik çoğunlukla yeni mutasyon şeklinde ortaya çıkar ve akondroplazili bireylerin yaklaşık %80’inde aile öyküsü bulunmaz.^[2] Yeni mutasyonların özellikle ileri baba yaşıyla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Kalıtsal vakalarda ise hastalık otozomal dominant olarak aktarılır. Heterozigot bireylerde yaşamla bağdaşan klasik akondroplazi tablosu görülürken, homozigot bireylerde hastalık çok daha ağır seyretmekte ve çoğu durumda doğumdan kısa süre sonra ölümle sonuçlanmaktadır.

Akondroplazi yalnızca iskelet sistemiyle sınırlı bir durum değildir. Hastalarda nörolojik, ortopedik, solunumsal ve kulak-burun-boğaz sistemiyle ilişkili komplikasyonlar da gelişebilir. Bu nedenle multidisipliner yaklaşım gerektiren kompleks bir genetik hastalık olarak değerlendirilir.

Belirti ve Bulgular

• Orantısız kısa boy
• Kısa ekstremiteler (özellikle üst kol ve uyluk kemiklerinde belirgin kısalık)
• Makrosefali (baş çevresinde büyüklük)
• Frontal bossing (belirgin alın çıkıntısı)
• Düz burun köprüsü
• Belirgin lomber lordoz
• Kısa parmaklar
• Trident el görünümü
• Orta yüz hipoplazisi
• Genu varum (bacaklarda eğrilik)
• Hipotoni
• Gecikmiş motor gelişim
• Tekrarlayan orta kulak enfeksiyonları
• İşitme kaybı
• Uyku apnesi
• Solunum bozuklukları
• Hidrosefali
• Foramen magnum darlığı
• Spinal stenoz
• Kronik sırt ve bel ağrıları

Achondroplasia Information & Support - BioMarin Pharmaceutical

Belirti ve bulgular bireyler arasında değişkenlik gösterebilir. Özellikle çocukluk döneminde nörolojik komplikasyonların erken fark edilmesi önemlidir. Bazı bireylerde yaşamın ilerleyen dönemlerinde spinal stenoz ve kronik ağrı daha belirgin hale gelebilmektedir.^[3]

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

Akondroplazi ile en güçlü şekilde ilişkilendirilen gen FGFR3 (İng: "Fibroblast Growth Factor Receptor 3") genidir. Bu gen, kromozom 4’ün kısa kolunda, 4p16.3 bölgesinde yer almaktadır. FGFR3 geni tarafından kodlanan reseptör proteini, kemik gelişimi sırasında büyümenin düzenlenmesinde önemli rol oynar.

Nature

Akondroplazinin büyük çoğunluğunda aynı mutasyon görülmektedir: G1138A nükleotid değişimi sonucu ortaya çıkan G380R aminoasit değişikliği. Daha nadir olarak G1138C değişimi de bildirilmektedir. Bu mutasyon, FGFR3 reseptörünün sürekli aktif kalmasına neden olur ve kemik büyümesini baskılar.^[3]

Hastalık otozomal dominant kalıtım göstermektedir. Etkilenen bir bireyin çocuk sahibi olması durumunda mutasyonun aktarılma olasılığı %50’dir. Bununla birlikte vakaların yaklaşık %80’i yeni mutasyon şeklinde ortaya çıkmaktadır ve aile öyküsü bulunmamaktadır.

İleri baba yaşı, yeni FGFR3 mutasyonlarının oluşması açısından önemli bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir. İleri baba yaşıyla görülen risk artışının temel nedenlerinden biri, FGFR3 mutasyonu taşıyan spermatogonial kök hücrelerin seçici bir çoğalma avantajı kazanması ve yaşla birlikte testislerde bu mutant hücre klonlarının oranının artmasıdır.

Homozigot akondroplazi, iki mutasyonlu alelin bir arada bulunması sonucu gelişir ve ağır torasik darlık, ciddi solunum yetmezliği ve neonatal ölümle ilişkilidir.^[1]

Teşhis Yöntemleri

Akondroplazi tanısı çoğu zaman doğum sonrası klinik değerlendirme ve radyolojik incelemelerle konulmaktadır. Karakteristik fenotipik özellikler tanıda oldukça yol göstericidir.

Radyolojik incelemelerde şu bulgular dikkat çekmektedir:

• Kısa ve geniş uzun kemikler
• Dar pelvis
• Kısa interpedinküler mesafeler
• Kubbe şeklinde kafatası
• Proksimal ekstremite kısalığı
• Vertebral anomaliler

Prenatal tanı da mümkündür. Özellikle gebeliğin 20. haftasından sonra ultrasonografi ile femur ve humerus gibi uzun kemiklerde belirgin kısalık saptanabilir. Bunun yanında makrosefali ve karakteristik yüz görünümü de prenatal dönemde dikkat çekebilir.^[2]

Kesin moleküler tanı, FGFR3 genindeki G1138A veya G1138C mutasyonlarının genetik analiz ile gösterilmesiyle konulur. Günümüzde PCR temelli moleküler yöntemler ve DNA dizileme teknikleri yaygın olarak kullanılmaktadır.

Prenatal genetik tanı amacıyla amniyosentez veya koryon villus örneklemesi uygulanabilir. Ancak bu girişimsel yöntemlerin düşük riski gibi bazı komplikasyonlar taşıdığı unutulmamalıdır.

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

Akondroplazide temel yaklaşım semptomların yönetimi ve komplikasyonların önlenmesidir. Günümüzde hastalığı tamamen ortadan kaldıran kesin bir tedavi bulunmamakla birlikte multidisipliner destek ile yaşam kalitesi önemli ölçüde artırılabilmektedir.

Tedavi yaklaşımları arasında şunlar yer almaktadır:

• Ortopedik takip ve cerrahi müdahaleler
• Fizik tedavi ve rehabilitasyon
• İşitme değerlendirmeleri ve işitme destekleri
• Solunum desteği
• Uyku apnesi tedavileri
• Nöroşirürjik girişimler
• Psikolojik destek ve sosyal uyum desteği

Özellikle spinal stenoz veya foramen magnum darlığı gelişen bireylerde cerrahi dekompresyon gerekebilmektedir.^[3]

Son yıllarda moleküler hedefli tedavilere yönelik çalışmalar hız kazanmıştır. Özellikle C tipi natriüretik peptid (CNP) analogu olan vosoritide, FDA ve EMA onayı almış önemli bir tedavi seçeneği haline gelmiştir.^[4] Vosoritide, FGFR3 yolaklarının baskılayıcı etkisini dengeleyerek kondrosit proliferasyonunu artırmakta ve kemik büyümesini desteklemektedir. Günümüzde günlük subkutan enjeksiyon şeklinde uygulanmaktadır.

Bunun yanında meclizumab gibi FGFR3 inhibitörleri, tirozin kinaz baskılayıcıları ve gen düzenleme teknolojileri üzerine deneysel çalışmalar sürmektedir.^[5] Özellikle CRISPR/Cas9 gibi gen düzenleme yöntemleri gelecekte potansiyel tedavi seçenekleri arasında değerlendirilmektedir.^[1]

Akondroplazili bireylerin sosyal yaşama tam katılımı açısından çevresel düzenlemeler, erişilebilirlik çalışmaları ve psikososyal destek büyük önem taşımaktadır. Ayrıca ailelere genetik danışmanlık verilmesi, hastalığın kalıtımı ve olası risklerin anlaşılması açısından gereklidir.

Müddet Tahminleri (Prognoz)

Akondroplazili bireylerde yaşam süresi çoğu durumda normale yakın olabilmektedir. Ancak prognoz, özellikle erken çocukluk döneminde gelişebilecek komplikasyonların şiddetine bağlı olarak değişmektedir.

Foramen magnum darlığı, ciddi uyku apnesi, solunum yetmezliği ve hidrosefali gibi komplikasyonlar erken dönemde yaşamı tehdit edebilir. Bu nedenle çocukluk çağında düzenli nörolojik ve solunumsal takip oldukça önemlidir.

Erişkin dönemde spinal stenoz, kronik ağrı, obezite ve ortopedik problemler yaşam kalitesini etkileyebilmektedir. Uygun multidisipliner takip ve erken müdahale ile komplikasyonların önemli bir kısmı kontrol altına alınabilmektedir.^[3]

Vosoritide gibi yeni tedavi seçeneklerinin uzun dönem etkileri halen araştırılmaktadır. Bununla birlikte mevcut veriler, büyüme hızında artış ve bazı komplikasyonların azaltılması açısından umut verici sonuçlar göstermektedir.^[4]

Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)

Akondroplazi dünya genelinde en sık görülen iskelet displazilerinden biridir. Yaklaşık olarak her 15.000 ila 30.000 canlı doğumda bir görüldüğü bildirilmektedir. Hastalık tüm etnik gruplarda ve coğrafyalarda görülebilmektedir. Erkek ve kadın bireylerde görülme sıklığı benzerdir.^[3]

Vakaların büyük çoğunluğu yeni mutasyon sonucu ortaya çıktığından aile öyküsü bulunmayan bireylerde de hastalık gelişebilmektedir. İleri baba yaşı ile yeni mutasyon sıklığı arasında ilişki olduğu çeşitli epidemiyolojik çalışmalarla desteklenmiştir.^[2]

Modern sağlık hizmetlerine erişimin artmasıyla birlikte akondroplazili bireylerin yaşam süresi ve yaşam kalitesinde belirgin iyileşmeler gözlenmektedir.^[3]

Önlem Yöntemleri

Akondroplazi büyük ölçüde spontan genetik mutasyonlar sonucu ortaya çıktığı için hastalığın tamamen önlenmesi çoğu zaman mümkün değildir. Bununla birlikte bazı yaklaşımlar risk yönetimi açısından önem taşımaktadır:

• Genetik danışmanlık hizmetlerinden yararlanılması
• Aile öyküsü bulunan bireylerde prenatal genetik değerlendirme yapılması
• Prenatal ultrasonografi takibi
• Erken çocukluk döneminde nörolojik ve ortopedik takiplerin düzenli yapılması
• Uyku apnesi ve solunum problemleri açısından erken değerlendirme yapılması

İleri baba yaşının yeni mutasyon riskini artırabileceği bilinmekle birlikte, bu durum kesin önlenebilir bir risk faktörü olarak değerlendirilmemektedir.^{[1], [2], [3]}

Etimoloji

“Akondroplazi” kelimesi Yunanca kökenlidir. “A-” olumsuzluk eki, “chondros” kıkırdak ve “plasis” gelişim veya oluşum anlamına gelmektedir. Bu nedenle sözcüğün etimolojik anlamı kabaca "kıkırdak oluşumunun olmaması”dır. Ancak bu adlandırma hastalığın biyolojisini tam olarak yansıtmaz; akondroplazide kıkırdak oluşumu tamamen ortadan kalkmaz, esas sorun büyüme plaklarındaki kıkırdak hücrelerinin işlevinin ve endokondral kemikleşmenin bozulmasıdır.^[6]

Tarihsel olarak hastalık farklı kısa boyluluk sendromlarıyla karıştırılmış olsa da modern genetik çalışmalar sayesinde akondroplazi bağımsız bir klinik ve moleküler hastalık olarak tanımlanmıştır.