2019 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü Hücrelerin Oksijene Yanıtı Araştırmasına Verildi!

Hayvanlar, besini enerjiye çevirmek için oksijene ihtiyaç duyarlar. Oksijenin önemi yüzyıllardır biliniyordu; ancak hücrelerin değişen oksijen seviyesini nasıl algıladığı ve ona nasıl yanıt gösterdiği bilinmezliğini koruyordu.

Sir Peter J. Ratcliffe, Gregg L. Semenza ve William G. Kaelin Jr. adındaki 3 bilim insanı, değişen oksijen seviyesine hücrelerin nasıl uyum sağladığı ile ilişkili genleri ve bu genlerin regülasyonunu (düzenlemesini) tespit ederek, moleküler mekanizmayı açıkladılar. Böylece 2019 Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü'ne layık görüldüler. Bu gelişme sayesinde anemi, kanser ve diğer birçok hastalığa karşı yeni bakış açıları kazanılabilir.

Oksijen Mekanizmasının Nobel Geçmişi

Öncelikle 1931 Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü'nü kazanan Otto Warburg sayesinde solunumun enzimatik bir süreç olduğu anlaşılmıştı. Çünkü kendisi özellikle tümör hücrelerinde enzimatik düzeyde solunumu açıklamıştı. Mitokondride ATP kullanılarak yapılan oksijenli solunumu kastediyoruz. Evrimsel süreçte bazı hücreler, değişen oksijen seviyesini algılamak üzere özelleştiler. 1938 Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü'ne layık görülen Corneille Heymans sayesinde biliyoruz ki, karotis damarının çatallanan ve beyne giden bölgesinde, karotid cisimcikler adı verilen özelleşmiş hücreler vardır. Bunlar kandaki oksijen seviyesini algılayarak, santral sinir sistemine ileti gönderiyorlar, bu sayede solunum hızı ve damar genişliği ayarlanıyor.

CNN Health

Oksijen Algısı ve HIF Geni

Ayrıca kanda düşen oksijen seviyelerine (hipoksi) karşın böbrekte eritropoetin (EPO) adı verilen hormonda artış yaşanıyor. Eritropoetin hormonu, oksijen taşımakla görevli eritrosit (alyuvar) yapımını artırıyor. Buna da eritropoez adı veriliyor. Söz konusu süreç 20. yy'ın başlarından beri biliniyordu; sadece oksijen ile moleküler mekanizmanın nasıl tetiklendiği tam olarak anlaşılmamıştı. Gregg Semenza ve Sir Peter Ratcliffe, genetiği değiştirilmiş fareler üzerinde EPO gen lokusunu inceledi. Gördüler ki EPO geni ve oksijen algılama yeteneği sadece böbrekte değil, diğer bütün hücrelerde de bulunuyor!

Gregg, 1995 yılında karaciğer hücre kültüründe yaptığı araştırmalarda oksijene duyarlı DNA segmentine bağlanan bir protein kompleksi tespit etti. Kendisi buna hypoxia-inducible factor (HIF) adını verdi. Yani kanda oksijen azlığı anlamına gelen hipoksi ile uyarılan faktör. Ardından HIF'i kodlayan gen bölgesini tespit etti. HIF normalde HIF-1α ve ARNT adı verilen iki farklı transkripsiyon faktörü tarafından oluşuyor. Transkripsiyon faktörleri, gen ifadesini düzenlemekte görevli DNA'nın spesifik bölgesine bağlanan proteinlerdir. Kanda oksijen seviyesi yükselince hücrelerde çok az miktarda HIF-1α bulunduğunu fark ettiler. Eğer oksijen seviyesi düşerse (hipoksi), o zaman da HIF-1α seviyesinde artış yaşanıyor. Yani oksijen ile ters orantı bulunuyor. Böylece bir çıkarım yapıldı ve EPO geni gibi oksijene duyarlı genlere bağlanarak gerekli düzenlemeler yapıldığı öne sürüldü.

HIF-1α Bozulması ve Protein Yıkımı

Normalde HIF-1α hücre içinde sürekli kalmaz. Eğer normal oksijen aralığı varsa HIF-1α proteinine proteozom içerisinde ubikitin isimli ufak peptid bağlanarak degrade olur (bozulur). Proteozom, proteinleri parçalayan hücre organelidir. Fakat hipoksi şartlarında süreç önlenir. Söz konusu proteozom da 2004 Nobel Kimya Ödülü'nün sahibi Aaron Ciechanover, Avram Hershko ve Irwin Rose tarafından anlaşılmıştı.

Nobel Prize

Diğer yandan William Kaelin, Jr. genetik bir hastalık olan Von Hippel–Lindau (VHL) üzerinde çalışıyordu. Bu hastalıkta tümör susturucu gen etkisizleştiği için kanser riski dramatik olarak yükseliyor. William, VHL geninden yoksun kanser hücrelerinin çok fazla hipoksi ilişkili gen eksprese ettiğini gözlemledi. Fakat VHL tekrar kanser hücrelerinde aktive olduğunda bu seviye normale dönüyordu. Yani VHL aslında proteozomda HIF-1α dahil proteinleri parçalayan ubikitinle çalışan bir protein kompleksi ile ilişkiliydi. Bu sayede HIF-1α ile VHL arasında doğrudan ilişki olduğu varsayıldı.

Moleküler Mekanizma ve Oksijen İlişkisi

Birçok mekanizma açıklığa kavuşmuş olsa da oksijen ile ilişkisi neydi? 2001'de yayımladıkları iki makaleye göre bu protein bölgelerinde oksijene afinitesi (bağlanma gücü) yüksek bölgeler bulunuyor. Böylece oksijen fazlalığı olduğunda HIF-1α'nın iki farklı bölgesine hidroksil grubu bağlanıyor. Böylece VHL'nin bağlanması için işaretlenmiş oluyor. Sonuçta proteozomal yıkıma yol açarak oksijen seviyelerinin değişimi ile HIF-1α kontrolü sağlanıyor. Bu sürece prolil hidroksilaz adı veriliyor.

Evrim tarihinin ilk kitlesel yok oluşlarından birisi, günümüzden 2.4 milyar yıl önce Büyük Oksitlenme Olayı olarak bilinen bir olay sonucu atmosferdeki oksijen seviyesinde artış yaşanmıştır. Fotosentez, bu tarihten 200 milyon yıl kadar önce (günümüzden 2.6 milyar yıl kadar önce) evrimleşmeye başlaması sonucunda, atmosferde müthiş hızlı bir oksijen birikimi olmuştur. Tıpkı vücut gibi gezegenimiz de bu duruma uyum sağlamış ve oksijensiz solunum (anaerobik) solunum yapan canlıların neredeyse hepsi yok olarak, yerini ağırlıklı olarak oksijenli ve fakültatif solunum yapan canlılara bırakmıştır. Elbette ki oksijensiz solunum yapan mikroorganizmalar halen yaşamını sürdürmektedir. Fakat gezegenin çoğunluğundan bahsettik.

Bu gelişmeler sayesinde hayvanların oksijene tepkisi ve moleküler mekanizmanın açıklanması ile sağlık alanında birçok ilerleme görülecektir. Örneğin kronik böbrek hastalığı sonucu eritropoetin azlığı ile seyreden anemi (kansızlık) sıklıkla görülmektedir. Bu gibi tıbbi sorunların tedavisinde birçok yeni ışık yanacağını söyleyebiliriz.