Xanax Nedir? Neden Kullanılır? Bağımlılık Yapar mı?

Xanax ismiyle bilinen alprazolam, benzodiazepinler olarak adlandırılan triazolobenzodiazepin grubu kimyasallar içinde hızlı etkili, güçlü bir sakinleştiricidir.

Alprazolam, Upjohn Company'de Jackson Hester Jr. tarafından yapılmıştır ve 1971 yılında patenti alınmış ve 1981 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır.^[4]

• Alprazolam, orta ila şiddetli anksiyete ve panik atakların giderilmesinde etkilidir. Avustralya'da alprazolam, tolerans geliştirme, bağımlılık ve kötüye kullanımla ilgili endişeler nedeniyle panik bozukluğunun tedavisi için önerilmemektedir.^[5]
• Alprazolam, Dünya Biyolojik Psikiyatri Dernekleri Federasyonu (WFSBP) tarafından tolerans veya bağımlılık öyküsü olmayan, tedaviye dirençli panik bozukluk vakaları için önerilmektedir.^[6]
• Alprazolam XR'ın piyasaya sürülmemiş prototipleri ve bunların panik bozukluğu için görünür etkinliğini araştıran bir meta analizin sonuçlarına göre; yayın yanlılığı, alprazolam XR'ın görünürdeki etkinliğini önemli ölçüde şişirmektedir.^[7]
• Bir Cochrane incelemesine göre, alprazolam, depresif semptomları plasebodan daha etkili ve trisiklik antidepresanlar kadar etkili bir şekilde azaltıyor gibi görünmektedir. Bununla birlikte, incelemeye dahil edilen çalışmalar heterojen, düşük kaliteli ve yalnızca kısa vadeli etkileri ele almıştır, bu nedenle bulgulara olan güvenimizi sınırlamaktadır.^[8]
• FDA'nın alprazolam onayı, plaseboya kıyasla kısa süreli etkinlik ve klinik olarak kabul edilebilir tolere edilebilirlik gösteren 2 büyük, randomize, klinik çalışmadan sonra gelmiştir.^{[15], [16]}

Alprazolam Endikasyonları

ABD'de alprazolam, yetişkinlerde agorafobili veya agorafobisiz yaygın anksiyete bozukluğu ve panik bozukluğunun tedavisinde endikedir.^[3] Bununla birlikte Birleşik Krallık'ta alprazolam, yetişkinlerde anksiyetenin kısa süreli semptomatik tedavisi için endikedir.

Pozoloji

Xanax mümkün olan en düşük etkili dozda, mümkün olan en kısa süre ve en fazla 2-4 hafta süreyle kullanılmalıdır. Tedaviye devam etme ihtiyacı sık sık yeniden değerlendirilmelidir. Uzun süreli tedavi önerilmemektedir. Bağımlılık riski doz ve tedavi süresi ile artabilir.

Günde üç kez 250 mikrogram (0.25 mg) ila 500 mikrogram (0.5 mg), gerekirse günde toplam 3 mg'a kadar artırılır.

Yaşlılarda veya zayıflatıcı hastalık varlığında günde iki ila üç kez 250 mikrogram (0,25 mg), gerekirse ve tolere edilirse kademeli olarak artırılmalıdır. Yan etkiler ortaya çıkarsa doz düşürülmelidir. Tedavinin düzenli olarak gözden geçirilmesi ve mümkün olan en kısa sürede kullanımın kesilmesi tavsiye edilir. Daha uzun süreli tedavinin gerekli olması halinde, bağımlılık riskini en aza indirmek için aralıklı tedavi düşünülebilir. Dozajlar farklı rahatsızlıklar için farklı olabilir:

Anksiyete için: Oral dozaj formları (çözelti, tabletler veya oral olarak parçalanan tabletler) için: Yetişkinler-Başlangıçta, günde 3 kez 0.25 ila 0.5 miligram (mg). Doktorunuz gerektiğinde dozunuzu artırabilir. Ancak doz genellikle günde 4 mg'dan fazla değildir.

Yaşlı yetişkinler-Başlangıçta günde 2 veya 3 kez 0.25 mg. Doktorunuz gerektiğinde dozunuzu artırabilir.

Panik bozukluğu için: Oral dozaj formu (uzatılmış salımlı tabletler) için: Yetişkinler-Başlangıçta, günde bir kez sabahları 0.5 ila 1 miligram (mg) alınır. Doktorunuz gerektiğinde dozunuzu artırabilir. Bununla birlikte, doz genellikle günde 10 mg'dan fazla değildir.

Yaşlı yetişkinler-Başlangıçta, günde bir kez sabahları 0.5 mg alınır. Doktorunuz gerektiğinde dozunuzu artırabilir.^{[10], [9]}

Kontrendikasyonlar

Alprazolam; myastenia gravis, akut dar açılı glokom, siroz gibi ciddi karaciğer yetmezlikleri, şiddetli uyku apnesi, önceden var olan solunum depresyonu, belirgin nöromüsküler solunum, akut pulmoner yetmezlik, kronik psikoz, aşırı duyarlılık, alprazolam veya diğer benzodiazepinlere karşı alerjisi, intihar eğilimi veya kontrol bozukluğuna neden olabileceği nedeniyle Borderline Kişilik Bozukluğu olan bireylerde kullanılmamalı veya kullanımı tıp uzmanları tarafından dikkatle izlenmelidir.^{[11], [12], [13]}

DEA

Bağımlılık ve Kötüye Kullanım

Alprazolam en çok kullanılan psikotrop ilaçlardan birisidir. Bu durum, birçok reçete yazanın alprazolamın yüksek kötüye kullanım sorumluluğu olduğunu düşünmesine ve üretici kılavuzlarına göre azaltıldığında bile diğer benzodiazepinlerden daha şiddetli bir yoksunluk sendromuna yol açtığı gösterilmesine rağmen devam etmektedir.

Çift kör, plasebo kontrollü insan laboratuvar tasarımlarını kullanan tüm deneyler, benzodiazepinlerin bir sınıf olarak, uyuşturucu kötüye kullanım geçmişi olan deneklerde kötüye kullanım sorumluluğunu gösteren güçlendirici etkiler ürettiğini göstermiştir. Genel olarak bire bir benzodiazepin karşılaştırma çalışmaları yetersizdir.

Benzodiazepin bağımlılığı olan katılımcılar üzerinde yapılan iki klinik çalışma, eşdeğer dozlarda alprazolamın diazepama göre önemli ölçüde tercih edildiğini ortaya koymuştur. Bununla birlikte, fiziksel bağımlılığı olmayan eğlence amaçlı uyuşturucu kullanıcıları üzerinde yapılan bir başka çalışmada, alprazolamın diazepamdan daha az kötüye kullanım sorumluluğu olduğu bulunmuştur.

Bağımlılık tıbbında deneyimli reçete yazarlarının çoğu, özellikle bir tür madde kullanım bozukluğu geçmişi olan bireylere reçete edildiğinde, alprazolamın yüksek kötüye kullanım sorumluluğuna sahip olduğunu düşünmektedir. Bir başka çalışma, alkol veya opiat kullanım öyküsü olan bireylerin alprazolamı daha ödüllendirici buldukları için diğer benzodiazepinlere (örn. klordiazepoksit ve oksazepam) tercih ettiklerini öne sürmüştür.

Benzer şekilde, benzodiazepin bağımlılığı öyküsü olan ve benzodiazepin yoksunluğu yaşayan 14 yatan hasta üzerinde yapılan küçük bir çift kör çalışmada, ilaç seçim testinde alprazolam eşit dozda diazepama tercih edilmiştir.

Şaşırtıcı olmayan bir şekilde, ulusal acil servis ziyaret verileri ve ulusal reçete verileri, alprazolamın reçete başına (311'de 1) en sık reçete edilen sonraki 3 benzodiazepinden -lorazepam (540'ta 1), diazepam (517'de 1) ve klonazepam (321'de 1) daha fazla ilaç kötüye kullanımıyla ilgili acil servis ziyaretiyle ilişkili olduğunu göstermektedir.

CDC reçeteli ölüm oranı verileri, 2003 ve 2009 yılları arasında alprazolamın tüm benzodiazepinler arasında en yüksek ölüm oranı artışına sahip olduğunu ve bir sınıf olarak benzodiazepinler için %168 ile karşılaştırıldığında %234 ile ikinci en yüksek ölüm oranına sahip olduğunu ortaya koymaktadır

Alprazolam'ın kötüye kullanım potansiyeli, hızlı emilim, düşük lipofiliklik ve kısa yarılanma ömrü ($t_{1/2}$) gibi benzersiz farmakokinetik özelliklerinden ve daha kısa bir kullanım süresinden sonra ortaya çıkan yüksek etki ve daha şiddetli yoksunluk semptomlarının farmakodinamik özelliklerinden kaynaklanmaktadır. Diazepam ile karşılaştırıldığında, alprazolam daha az lipofiliktir, dolayısıyla daha küçük bir dağılım hacmine sahiptir ve diazepam için %98'e kıyasla %68 oranında daha az proteine bağlanır, yani daha hızlı metabolizması ve daha kısa etki süresi, kötüye kullanım sorumluluğunu diazepamdan daha fazla artıracaktır.

Sağlıklı genç gönüllülerde diazepamın yarılanma ömrü 22 ila 72 saattir ve oksidatif olarak desmetildiazepama metabolize olur ($t_{1/2}$ = 30-300 saat). Alprazolamın yarı ömrü çok daha kısadır (8-16 saat) ve oksidatif metabolit birikimi olmaz.

Diazepam ve metabolitleri vücutta birikir, ilaç kesildikten sonra yavaş bir yıkım izler, böylece daha hızlı elimine edilen alprazolamdan daha az yoksunluk semptomunu tetikler. Ayrıca, bir triazolobenzodiazepin olan alprazolam, diazepamdan daha güçlü bir benzodiazepindir; 1 mg alprazolam, 10 mg diazepama eşdeğerdir. Triazol parçasının artan gücünün bağımlılık veya bağımlılık potansiyelini artırdığını gösteren net bir kanıt yoktur, ancak triazol parçasının tam olarak bilinmeyen benzersiz reseptör bağlayıcı etkilere sahip olabileceği varsayılmaktadır.

Triazol halkası alprazolam metabolizmasında da rol oynayabilir. Triazol halkası veya midazolam gibi kaynaşmış bir imidazol halkası olan bileşikler, triazol veya imidazol halkası üzerindeki metil sübstitüentinin α-hidroksilasyonu ile hızla metabolize edilir. Ortaya çıkan aktif α-hidroksillenmiş metabolit, glukuronidasyon ile hızla inaktive edilir ve ilacı kısa etkili hale getirir.

Artan kötüye kullanım potansiyeline katkıda bulunabilecek farmakolojik özelliklerine ek olarak, alprazolam striatumdaki dopaminerjik işlevi uyarıcılara benzer şekilde benzersiz bir şekilde etkiler. Lorazepam yerine alprazolam verilmesinin, striatumdaki hücre dışı dopamin konsantrasyonlarında önemli bir artışa ve hayvanlar üzerinde davranışsal uyarıcı etkilere neden olan serotonin seviyelerinde artışa doğru belirgin bir eğilim ortaya çıkardığı bulunmuştur.

Striatum, dopaminerjik ödül devresine bağlı heterojen bir yapıdır ve motor planlama, karar verme, motivasyon ve ödül dahil olmak üzere davranışsal çıktıyı yönlendirmek için prefrontal korteks ve ventral tegmental alandan girdi alır. Kötüye kullanım veya bağımlılıkla ilgili çoğu ilaç sürekli olarak striatumda dopamin salınımına yol açar.

Bire bir karşılaştırmalarda benzodiazepinlerin kötüye kullanım sorumluluğunu değerlendirmek için yapılan çalışmaların çoğu 20 yıldan daha eskidir. Uzun etkili formülasyonun onaylanmasıyla birlikte, bazıları alprazolamın uzun salınımlı formülasyonunda (alprazolam-XR) reçete edildiğinde risklerin ve hızlı emilim ve kısa yarılanma ömrü dahil olmak üzere alprazolamın olumsuz farmakokinetik özelliklerinin birçoğunun azaltılacağını iddia etmektedir.^[17]

Abrams Fensterman

Alrazolamın Yan Etkileri Nelerdir?

Alrazolamın çeşitli yan etkileri bulunmakta olup olası yan etkiler şu şekilde sıralanabilir:^{[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]}

• Anterograd amnezi ve konsantrasyon sorunları
• Ataksi ve Dizartri
• Disinhibisyon
• Uyuşukluk
• Baş dönmesi
• Sersemlik
• Yorgunluk
• Dengesizlik
• Koordinasyon bozukluğu
• Vertigo
• Ağız kuruluğu (seyrek)
• Halüsinasyonlar (seyrek)
• Sarılık (çok seyrek)
• Nöbet
• Deri döküntüsü, solunum depresyonu
• Kabızlık
• İntihar düşüncesi veya intihar
• Üriner retansiyon (seyrek)

Eylül 2020'de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), tüm benzodiazepin ilaçları için kutulu uyarıların, sınıftaki tüm ilaçlarda tutarlı bir şekilde kötüye kullanım, yanlış kullanım, bağımlılık, fiziksel bağımlılık ve yoksunluk reaksiyonları risklerini açıklayacak şekilde güncellenmesini zorunlu kılmıştır.^[27]

Recovered

Alprazolamın Farmakolojisi

Farmakoloji, ilaçlar gibi moleküllerin vücutla nasıl etkileşime girdiğinin incelenmesidir. Farmakoloji çalışan bilim insanlarına farmakolog denir ve ilaçların ve diğer moleküllerin kimyasal özelliklerini, biyolojik etkilerini ve terapötik kullanımlarını araştırırlar. Çalışmaları iki ana alana ayrılabilir:

• Farmakokinetik; emilim, dağılım, metabolizma ve atılım süreçleri de dahil olmak üzere vücudun bir ilaca nasıl etki ettiğinin incelenmesidir.
• Farmakodinamik, bir ilacın vücutta hem amaçlanan hedefe hem de vücuttaki tüm organ ve dokulara nasıl etki ettiğinin incelenmesidir.^[55]

Farmakodinamik Özellikler

Alprazolam, γ-aminobütirik asit (GABA) tip-A reseptörlerini (GABAAR'lar) bağlayarak özellikle beyinde nörotransmisyon üzerindeki inhibitör etkilerini artıran bir benzodiazepindir. Opioidlerle birlikte kullanımı derin sedasyon, solunum depresyonu, koma ve ölümle sonuçlanabilir; benzodiazepin ve opioidleri aynı anda alan hastalar, klinik durumlarına bağlı olarak ilaçlardan birinin veya her ikisinin daha düşük dozda alınmasını gerektirebilir.

Önceden solunum fonksiyon bozukluğu olan hastalar, benzodiazepinlerle tedavi sırasında ölüm dahil olmak üzere advers etki riski altındadır. Ayrıca, MSS depresan etkileri nedeniyle, alprazolam alan hastalar ağır makine kullanmaktan veya araç kullanmaktan kaçınmalı ve alkol gibi diğer MSS depresanlarından kaçınmalıdır.

Diğer benzodiazepinlerde olduğu gibi, alprazolam kötüye kullanım, suistimal ve bağımlılık riski taşır, bu risk yatkın bireylerde daha yüksektir ve sıkı izleme gerektirebilir. Tedavinin kesilmesi, yaşamı tehdit edebilecek akut veya uzun süreli yoksunluk semptomlarına neden olabilir; kesilmesi veya dozun azaltılması gerektiğinde hasta dozu kademeli olarak azaltılmalıdır. Gebeliğin ilerleyen dönemlerinde alprazolam kullanan annelerden doğan yenidoğanlarda sedasyon ve yoksunluk semptomları görülebilir.

Alprazolam metabolizmasındaki ilk adım için CYP3A gerekli olduğundan, alprazolam ketokonazol ve itrakonazol gibi güçlü CYP3A inhibitörleri alan hastalarda kontrendikedir; daha hafif CYP3A inhibitörleri hala alprazolam dozaj ayarlamalarını gerektirir. Son olarak, benzodiazepinlerin depresyondan muzdarip hastalarda panik bozuklukları, intihar insidansında artış ve mani/hipomani atakları gibi olumsuz etkileri olabilir.

Farmakokinetik Özellikler

Alprazolam, Batı dünyasında anksiyete ve panik bozukluklarının tedavisi için yaygın olarak reçete edilen bir triazolobenzodiazepindir. Benzodiazepin reseptörlerine bağlanma özellikleri niteliksel olarak diğer benzodiazepinlere benzer.

İlaç öncelikle hepatik mikrozomal oksidasyon ile metabolize olur ve başlıca ilk metabolitler olarak alfa-hidroksi- ve 4-hidroksi-alprazolam verir. Her ikisi de alprazolamdan daha düşük intrinsik benzodiazepin reseptör afinitesine sahiptir ve insan plazmasında ana ilacın konsantrasyonlarının %10'undan daha azında görülür.

4-hidroksi metabolitinin plazma konsantrasyonları alfa-hidroksi türevininkini aşar, ancak alfa-hidroksi-alprazolamın idrarla geri kazanımı 4-hidroksi-alprazolamınkini büyük ölçüde aşar. Bu durum 4-hidroksi-alprazolamın in vitro kimyasal kararsızlığı ile açıklanabilir.

İnsanlarda tek 1 mg oral dozdan sonra, alprazolam için tipik farmakokinetik değişkenler şunlardır: Dozdan 0.7 ila 1.8 saat sonra ortaya çıkan 12 ila 22 mikrogram / L'lik bir pik plazma konsantrasyonu, 0.8 ila 1.3 L / kg'lık bir dağılım hacmi, 9 ila 16 saatlik bir eliminasyon yarı ömrü ve 0.7 ila 1.5 ml / dak / kg'lık bir klirens.

Oral alprazolamın mutlak biyoyararlanımı ortalama %80 ila %100'dür. Farmakokinetik dozdan bağımsızdır ve çoklu doz tedavisi sırasında değişmez. Ortalama olarak, ortalama kararlı durum plazma alprazolam konsantrasyonları, günlük 1 mg/gün'lük her dozaj değişikliği için 10 ila 12 mikrogram/L değişir.

Çoğu çalışma alprazolam farmakokinetiğinin cinsiyetten önemli ölçüde etkilenmediğini göstermektedir. Alprazolamın klirensi, görünüşte sağlıklı olanlarda bile birçok yaşlı bireyde azalır. Sirozlu hastalarda klirens önemli ölçüde azalır.

Böbrek hastalığı alprazolamın plazma proteinine bağlanmasının azalmasına (serbest fraksiyonun artmasına) neden olur ve bazı veriler bu hastalarda alprazolamın serbest klerensinin azaldığını göstermektedir. Alprazolamın farmakokinetiği alkoliklerde veya panik bozukluğu olan hastalarda önemli ölçüde değişmez ve kadınlarda menstrüel siklusun fazından etkilenmez.

Simetidin, fluoksetin, fluvoksamin veya propoksifenin birlikte uygulanması alprazolam klirensini önemli ölçüde bozar. Ancak propranolol, metronidazol, disülfiram, oral kontraseptifler veya etanolün birlikte uygulanması ile alprazolam klerensi değişmez. Alprazolam ile birlikte uygulandığında imipramin klerensi bozulabilir.

Alprazolam digoksinin farmakokinetiğini değiştirmez. Terapötik bir konsantrasyon aralığı net olarak belirlenmemiş olsa da, bazı çalışmalar panik bozukluğu ile ilişkili anksiyetenin optimal azalmasının 20 ila 40 mikrogram/L'lik kararlı durum plazma alprazolam konsantrasyonlarında gerçekleştiğini göstermektedir.

Gerçek panik atakların bastırılması için bundan daha yüksek konsantrasyonlara ihtiyaç duyulabilir. Alprazolam ile ilişkili yan etkiler (uyuşukluk, sedasyon, vb.) birincil benzodiazepin agonisti etkisiyle tutarlıdır ve daha yüksek kararlı durum plazma konsantrasyonları ile sıklığı artar.^[56]

Wikimedia

Etki Mekanizması

Alprazolam yüksek potensli bir triazolobenzodiazepin olarak sınıflandırılır:^{[28], [29]} yapısına triazol halkası eklenmiş bir benzodiazepin. Bir benzodiazepin olarak alprazolam, GABAA benzodiazepin reseptör bölgesine bağlanarak ve işlevini modüle ederek çeşitli terapötik ve yan etkiler üretir; GABA reseptörleri beyindeki en üretken inhibitör reseptördür.

GABA kimyasal ve reseptör sistemi, alprazolamın sinir sistemi üzerindeki inhibitör veya sakinleştirici etkilerine aracılık eder.

Alprazolamın bir klorür iyon kanalı olan GABAA reseptörüne bağlanması, bir nörotransmitter olan GABA'nın etkilerini artırır.

GABA, GABAA reseptörüne bağlandığında kanal açılır ve klorür hücreye girerek onu depolarizasyona karşı daha dirençli hale getirir. Bu nedenle, alprazolam anksiyeteyi azaltmak için sinaptik iletim üzerinde depresan bir etkiye sahiptir.^{[31], [30]}

GABAA reseptörü olası 19 alt birimden 5'inden oluşur ve farklı alt birim kombinasyonlarından oluşan GABAA reseptörleri farklı özelliklere, beyinde farklı konumlara ve daha da önemlisi benzodiazepinlerle ilgili farklı aktivitelere sahiptir.

Alprazolam ve diazepin halkasına kaynaşmış bir triazol halkasına sahip triazolam gibi diğer triazolobenzodiazepinler antidepresan özelliklere sahip görünmektedir.^{[32], [33]} Bu belki de bir diazepin halkasına kaynaşmış iki benzen halkasına sahip oldukları için trisiklik antidepresanlarla paylaşılan benzerliklerden kaynaklanmaktadır.

Alprazolam hipotalamik-hipofiz-adrenal eksende belirgin bir baskılanmaya neden olur. Alprazolamın terapötik özellikleri diğer benzodiazepinlere benzer ve anksiyolitik, antikonvülsan, kas gevşetici, hipnotik ve amnezik özellikleri içerir; ancak esas olarak anksiyolitik olarak kullanılır.^{[34], [35]}

Benzodiazepin Yoksunluk Sendromu

Benzodiazepinlere fizyolojik bağımlılığa, tipik olarak uyku bozukluğu, sinirlilik, artan gerginlik ve endişe, panik atak, el titremesi, terleme, konsantrasyon güçlüğü, kuru ağlama ve bulantı, bir miktar kilo kaybı, çarpıntı, baş ağrısı, kas ağrısı ve sertliği ve bir dizi algısal değişiklikle karakterize edilen bir yoksunluk sendromu eşlik eder.

Yüksek dozaj kategorisinde nöbetler ve psikotik reaksiyonlar gibi daha ciddi gelişmeler de rapor edilmiştir. Normal doz benzodiazepin tedavisinden çekilme, bir dizi semptomatik modelle sonuçlanabilir. En yaygın olanı, ilacın yarılanma ömrüne bağlı olarak, kesildikten sonraki 1-4 gün içinde ortaya çıkan kısa süreli "rebound" anksiyete ve uykusuzluktur.

İkinci model, genellikle 10-14 gün süren tam gelişmiş yoksunluk sendromudur; son olarak, üçüncü bir model, daha sonra bir tür tedavi başlatılana kadar devam eden anksiyete semptomlarının geri dönüşünü temsil edebilir.

Benzodiazepinlere fizyolojik bağımlılık, terapötik dozlarla uzun süreli tedavinin ardından ortaya çıkabilir, ancak hastaların ne kadarının yoksunluk sendromu yaşayacağı net değildir.

Fizyolojik bağımlılık riskinin ne ölçüde bu ilaçlara minimum maruz kalma süresine veya dozajına bağlı olduğu da bilinmemektedir. Yoksunluk fenomeni, yüksek dozlarda veya kısa etkili benzodiazepinlerin kesilmesini takiben daha şiddetli görünmektedir.

Alkol veya diğer yatıştırıcılara bağımlılık benzodiazepin bağımlılığı riskini artırabilir, ancak her bir benzodiazepinin göreceli kötüye kullanım potansiyelindeki farklılıkları kesin olarak ortaya koymak zor olmuştur.^[37]

Benzodiazepin yoksunluk belirtileri şunları içerebilir:^[38]

• Mide bulantısı
• Panik ataklar
• Titreme
• Anksiyete
• Terleme
• Baş ağrısı
• Kalp çarpıntısı
• Kas ağrısı
• Nöbetler

Uzun Süreli Benzodiazepin Kullanımının Etkileri

Bağımlılık (İng: "addiction"), insanların yoksunluk semptomlarını hafifletmek için değil, öforik veya sarhoş edici etkilerini deneyimlemek için ilacı kötüye kullanması veya arzulamasıdır. Benzodiazepinlere bağımlılık ve kötüye kullanım ile bunlara fiziksel bağımlılık arasında ayrım yapmak gerekir.

Benzodiazepinlerin neden olduğu sinir sistemleri üzerindeki artan GABA inhibisyonu, vücudun ilacın etkilerine karşı tolerans geliştirmesiyle karşılanır; tolerans gelişimi, GABA aktivitesinin azalması ve glutamat sisteminin uyarılabilirliğinin artmasıyla sonuçlanan nöroadaptasyonların bir sonucu olarak ortaya çıkar; bu adaptasyonlar, vücudun homeostazı yeniden sağlamak için ilacın merkezi sinir sistemi depresan etkilerinin üstesinden gelmeye çalışmasının bir sonucu olarak ortaya çıkar.

Benzodiazepinler kesildiğinde, bu nöroadaptasyonlar "maskelenerek" sinir sisteminin aşırı uyarılabilirliğine ve yoksunluk semptomlarının ortaya çıkmasına neden olur.^[39]

Terapötik doz bağımlılığı, benzodiazepinlere bağımlı olan kişilerin en büyük kategorisidir. Bu kişiler tipik olarak dozlarını yüksek seviyelere çıkarmazlar ve genellikle ilaçlarını reçetelerini yazan kişinin istediği şekilde kullanırlar. Daha küçük gruplar arasında dozajlarını yüksek seviyelere çıkaran hastalar ve ilacı kötüye kullananlar da bulunmaktadır.

Antikonvülsan, hipnotik, kas gevşetici ilaçlara karşı günler veya haftalar içinde tolerans gelişir ve 4 ay sonra benzodiazepinlerin anksiyolitik özelliklerini koruduğuna dair çok az kanıt vardır.^[40]

Ancak bazı yazarlar buna katılmamakta ve benzodiazepinlerin anksiyolitik özelliklerini koruduğunu düşünmektedir.^[41] Bazı klinik durumlarda uzun süreli benzodiazepin tedavisi gerekli olabilir.^[42]

Benzodiazepinler kısa vadede oldukça etkili olmakla birlikte, bilişsel yeteneklerde bozulma, hafıza sorunları, ruh hali değişimleri ve diğer ilaçlarla kombine edildiğinde aşırı dozlar da dahil olmak üzere uzun süreli kullanımla ilişkili olumsuz etkiler, risk-yarar oranını elverişsiz hale getirebilir.

Buna ek olarak, benzodiazepinler bazı bireylerde pekiştirici özelliklere sahiptir ve bu nedenle, özellikle "uyuşturucu arama" (İng: "drug-seeking") davranışına sahip bireylerde bağımlılık yapıcı ilaçlar olarak kabul edilir; ayrıca, birkaç hafta veya ay kullanımdan sonra fiziksel bir bağımlılık gelişebilir.^[43] Benzodiazepinlerin uzun süreli kullanımıyla ilişkili bu olumsuz etkilerin çoğu, kullanım kesildikten üç ila altı ay sonra iyileşme göstermeye başlar.^{[44], [45]}

Bilişşel İşlevlere Etkileri

Uzun süreli benzodiazepin kullanımı, sürekli dikkat, sözel öğrenme ve hafıza ile psikomotor, görsel-motor ve görsel-kavramsal yetenekler de dahil olmak üzere genel bir biliş bozukluğuna yol açabilir.^{[46], [47]}

Nörogörüntüleme çalışmaları kullanılarak beyinde geçici değişiklikler bulunmuştur, ancak benzodiazepinlerle uzun süreli tedavi edilen hastalarda beyin anormallikleri bulunmamıştır.^[48]

Benzodiazepin kullanıcıları uzun süreli benzodiazepin tedavisini bıraktığında bilişsel işlevleri ilk altı ayda iyileşir, ancak eksiklikler kalıcı olabilir veya başlangıç seviyesine dönmesi altı aydan uzun sürebilir.^[49]

2018 yılında yapılan bir meta-analiz, benzodiazepin kullanımı ile demans riskinin artması arasında muhtemel bir nedensellik olduğunu ortaya koymuştur ancak ilişkinin kesin doğası hâlâ tartışma konusudur.^{[53], [54]}

Uyku Üzerine Etkileri

Uyku, benzodiazepin bağımlılığından olumsuz etkilenebilir. Uyku üzerindeki olası olumsuz etkiler arasında uykuda solunum bozukluğunun indüklenmesi veya kötüleşmesi yer alır. Alkol gibi benzodiazepinler de kısa vadede uykusuzluğu tedavi etmek için yaygın olarak kullanılır (hem reçeteli hem de kişinin kendi kendine kullanımı), ancak uzun vadede uykuyu kötüleştirir.

Benzodiazepinler insanları uyutabilse de, uyurken ilaçlar uyku yapısını bozar, uyku süresini azaltır, REM uykusunu geciktirir ve azaltır, alfa ve beta aktivitesini artırır, K komplekslerini ve delta aktivitesini azaltır ve derin yavaş dalga uykusunu, yani hem enerji hem de ruh hali için uykunun en onarıcı kısmı olan NREM evre 3 ve 4'ü azaltır.^{[50], [51], [52]}